ГОСТ Р ИСО 20857-2016 Стерилизация медицинской продукции. Горячий воздух. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий (с Поправкой)

Приложение E
(справочное)

     
Разработка процесса

E.1 Разработка процесса - Биологические методы

Ниже приведены три метода, которые применяют для определения летальности процесса. Метод полной гибели имеет наибольший запас по границе инактивации микроорганизмов и является самым простым в использовании.

Метод полной гибели: основан на применении резистентного БИ с известной популяцией, демонстрирующей определенное логарифмическое сокращение спор - SLR. Методы полной гибели обычно применялись для установки циклов стерилизации горячим воздухом в промышленности. Данный метод основывается на предположении, что в процессе стерилизации инактивируется высокая микробиологическая нагрузка (например, между 10 и 10), которая, возможно, не имеет отношения к бионагрузке перед стерилизацией. Данный метод называется методом полной гибели, так как условия цикла, установленные с целью "убить" микробиологическую нагрузку, с дополнительным запасом прочности, должны быть намного более строгими, чем условия, необходимые для инактивации бионагрузки на продукте.

Величина D микробиологической нагрузки и микроорганизмов бионагрузки на продукте может различаться в различных средах и различных местах расположения. Таким образом, изначальное количество или концентрация нагрузки выбирается на основе резистентности популяции спор при заданных условиях использования.

При применении метода полной гибели необходимо учитывать потенциальное снижение температуры изделия и его упаковки или контейнера. Увеличенная химическая и физическая деградация, усиленное образование частиц и ограничение срока годности продукта могут быть результатом чрезмерной выдержки при высоких температурах.

Производитель должен получать данные о типичных бионагрузках, нанесенных на изделие. Эти данные не должны быть столь же исчерпывающими и не должны получаться так же часто, как при разработке данного метода.

Комбинированный метод биологического индикатора/бионагрузки: комбинированный метод БИ/бионагрузки основан на применении резистентного БИ или УКП с популяцией, равной или большей, чем популяция натуральной бионагрузки на изделии. Данный метод приемлем, когда имеются достаточные данные о бионагрузке, полученные в результате программы мониторинга бионагрузки, чтобы доказать, что может применяться БИ или УКП с популяцией менее 10.

При комбинированном подходе БИ/бионагрузки, микробиологическая стерилизационная нагрузка продукта может потребовать инактивациии значальной концентрации инокулированного материала до установленного логарифмического уровня. Относительная резистентность и популяция инокулированного материала первичной нагрузки микроорганизма микробиологической нагрузки должна сравниваться со средним количеством и тепловой резистентностью бионагрузки, нанесенной на продукт. Такое сравнение показывает, что инактивация предопределенного уровня микробиологической нагрузки гарантирует достижение желаемой вероятности выживших микроорганизмов на бионагрузке. Считается, что данный метод основан на бионагрузке, следовательно, бионагрузка просчитывается и резистентность определяется, как в методе абсолютной бионагрузки.

Метод абсолютной бионагрузки: образцы изделий, которые показывают наиболее высокие уровни бионагрузки и организмы с наибольшей резистентностью, подвергаются возрастающим периодам выдержки. После выдержки проводят испытание на стерильность в соответствии с требованиями ИСО 11737-2.

Метод абсолютной бионагрузки включает проверку изделия на теплоустойчивые микроорганизмы - например, с использованием изолята бионагрузки (полученного в целях создания трудности для стерилизации изделия), представляющего собой наиболее резистентную популяцию бионагрузки. Изолят бинагрузки может быть размножен, инокулирован на или внутрь продукта и использован при исследовании трудностей для стерилизации продукции с целью доказательства желаемой вероятности выживших микроорганизмов в бионагрузке изделия. Обычное количество бионагрузки, используемое в расчетах, основано на среднем количестве бионагрузки плюс трехкратное стандартное отклонение.

Резистентность бионагрузки можно определить с помощью выдержки образцов продукции, содержащих бионагрузку, в увеличенных временных интервалах выдержки при предлагаемых условиях цикла, а затем провести испытания на стерильность с целью определения количества выживших организмов или доли положительных результатов, присутствующих при различной продолжительности выдержки (Halvorson и Ziegler, Pflug и Holcomb).

Бионагрузка на продукт, как правило, состоит из смешанных организмов, обычно имеющих разные величины D. В данном случае логарифмическое сокращение каждого организма после одинакового времени выдержки будет различаться. Таким образом, общее логарифмическое сокращение после каждого интервала выдержки также не будет одинаковым и график не будет линейным. Прямая линия от изначального количества до любой единичной точки после выдержки будет или недооценивать, или переоценивать конечную точку и УОС.

В качестве альтернативы возможно применить изоляцию или размножение с последующей инокуляцией на продукт или другой подходящий носитель для определения резистентности организмов бионагрузки; однако размножение может изменить резистентность бионагрузки. Резистентность других систем микробиологической нагрузки, которые могли бы использоваться для текущего биологического мониторинга, также должна быть определена.

Цикл, основанный на бионагрузке, требует наблюдений за бионагрузкой с частой периодичностью, с целью определения количества бионагрузок и видов микроорганизмов на продукции. Частота проверок бионагрузки зависит от качества и изменчивости статистических данных, типов стерилизуемых изделий, производственного процесса и типа процесса стерилизации. В каждом производственном учреждении должны браться пробы с наиболее типичных продуктов в процессе текущего производства. Должна быть разработана программа мониторинга бионагрузки с целью анализа любых изменений в компонентах продукта или в производстве, в среде протекания процессов продуктов, которые могут оказать значительное влияние на бионагрузку. Если в производственной среде происходят изменения, то необходимо проводить дополнительные наблюдения за бионагрузкой.

E.2 Разработка процесса - физические методы

Были разработаны математические методы и графические способы, с помощью которых рассчитывается летальность процесса (часто выраженная как F) по данным о температуре изделия. Расчет величины F, полученной исходя из данных о физических параметрах процесса, объясняется в таких литературных источниках, как PDA TR3, Stumbo и Pflug. Определения величины D, величины F, F, величины F и величины z приведены в разделе 3 настоящего стандарта. Для расчета величины F необходимо значение контрольной температуры и значение величины z.

Чем больше значение величины D, тем более резистентным к тепловому разрушению является микроорганизм. Величина может быть получена с помощью построения графика логарифма от числа выживших микроорганизмов и времени стерилизационной выдержки; впоследствии время, соответствующее 1 log сокращению численности, может быть измерено напрямую.

Применение F для выражения летальности цикла предполагает наличие контрольной температуры. Стандартная контрольная температура для горячего воздуха 160°C, с величиной z, равной 20°C. Тем не менее, следует отметить, что с учетом температурных различий в процессах воздушной стерилизации может быть выбрана любая контрольная температура. Данные о температуре изделия, собранные за весь процесс (нагревание, выдержка, охлаждение), преобразовываются в эквивалентную летальность при 160°C и математически или графически интегрируются с целью получения физической величины летальности, выраженной в эквивалентных минутах при выдержке на 160°C. Например, каждая минута при 140°C имеет уровень летальности, равный 0,1 мин при 160°C, если z=20°C. Некоторые программы могут рассчитывать значение величины F в процессе постоянно, в течение стерилизационного цикла, при помощи входных данных от одного или нескольких температурных датчиков внутри изделия. Особые методики расчета F описаны в источниках по ссылкам, приведенным в настоящем стандарте, а также в других литературных источниках.

Предварительные исследования должны быть проведены с целью выбора точек мониторинга температуры для расчета F таким образом, чтобы величины F, применяемые при разработке процесса, представляли собой наибольшую нагрузку на систему. Данные исследования должны также включать изучение температурного распространения внутри загруженной стерилизационной системы с целью выявления наиболее медленно нагреваемых зон внутри стерилизационной камеры, определения возможности их воспроизводимости и нахождения наиболее холодных зон внутри стерилизационной камеры в процессе выдержки. Данные исследования должны показать, что температурный датчик находится внутри наиболее холодной зоны изделия, или должны быть даны документированные технические разъяснения на предмет выбранного места расположения температурного датчика. Если размер упаковки или контейнера, или объем загрузки невелик, то должны быть учтены возможные эффекты теплопроводности на поверхности датчика и внутри изделия, а также необходимость помещения датчика на соответствующую глубину с целью минимизации основных сбоев по теплопроводности. Более мелкие провода для датчиков могут быть использованы для минимизации эффекта нагревания.

Точная оценка величины процесса F требует, чтобы система измерения температуры была откалибрована надлежащим образом. Корректирующий коэффициент должен быть применен к отдельным значениям, прежде чем будут проводиться расчеты летальности цикла. Валидность величины F основывается на предположении, что резистентные виды микроорганизмов в бионагрузке на изделии имеют величину z, равную примерно 20°C. Должно быть определено соотношение величин F и F организмов в среде продукта/стерилизации (величины D и z). Валидация зависит от высокоточной кинетики вымирания (уничтожения). Доказано, что вымирание микроорганизмов от горячего воздуха следует за высокоточной кинетикой популяции, состоящей из организмов одного вида.

Летальность с использованием физических данных процесса определяют совместно с соответствующими микробиологическими исследованиями. В то время как F определяют температурными датчиками и полученными в результате физическими данными, F определяют УКП и полученными в результате биологическими данными (величины D и z). Используя биологические данные совместно с F, можно спрогнозировать эффективность стерилизационного цикла.