ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

Группа Р20

     

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Изделия медицинские

Оценка биологического действия медицинских изделий

Часть 16

МОДЕЛИРОВАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИКОКИНЕТИКИ
ПРОДУКТОВ ДЕСТРУКЦИИ И ВЫМЫВАНИЯ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices.
 Part 16. Toxicokinetic study design for degradation products and leachables

ОКС 01.140.20*

ОКСТУ 9403

_______________

* В указателе "Национальные стандарты" 2007 год ОКС 11.020. -

Примечание изготовителя базы данных.

Дата введения 2002-01-01

     

Предисловие

1 РАЗРАБОТАН Всероссийским научно-исследовательским и испытательным институтом медицинской техники (ВНИИИМТ)

ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 "Оценка биологического действия медицинских изделий"

2 ПРИНЯТ И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госстандарта России от 29 декабря 1999 г. N 862-ст

3 Настоящий стандарт представляет собой аутентичный текст международного стандарта ИСО 10993.16-97 "Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деструкции и вымывания"

4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ГОСТ Р ИСМО 10993 "Оценка биологического действия медицинских изделий" позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление конкретных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие специальную подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты этой серии являются руководящими документами для прогнозирования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых образцов.

В стандарты серии ГОСТ Р ИСО 10993, имеющие групповой заголовок "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий", входят следующие части:

- часть 1 - оценка и исследования;

- часть 3 - исследование генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию;

- часть 4 - исследование изделий, взаимодействующих с кровью;

- часть 5 - исследование на цитотоксичность: методы in vitro;

- часть 6 - исследование местного действия после имплантации;

- часть 7 - остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

- часть 9 - основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции;

- часть 10 - исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия;

- часть 11 - исследование общетоксического действия;

- часть 12 - приготовление проб и стандартные образцы;

- часть 13 - идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий;

- часть 16 - моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деструкции и вымывания.

Настоящий стандарт содержит руководство и требования по моделированию и выполнению токсикокинетических исследований. Пояснения по использованию настоящего стандарта изложены в приложении А.

Приложение А является неотъемлемой частью стандарта. Приложение Б носит справочный характер.

     1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает принципы, в соответствии с которыми планируют и осуществляют исследования токсикокинетики, обусловленной медицинскими изделиями.

Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми.

В приложении А изложены соображения по включению токсикокинетических исследований в оценку биологического действия изделий медицинского назначения.

     2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты, содержащие положения, которые могут рассматриваться как разделы настоящего стандарта.

ГОСТ Р ИСО 10993.1-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования

ГОСТ Р ИСО 10993.12-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы.

     3 Определения

В настоящем стандарте используют термины, приведенные в ГОСТ Р ИСО 10993.1, а также следующие определения:

3.1 продукт деструкции: Продукт, образовавшийся в результате деструкции или химического распада материала.

3.2 продукт вымывания: Экстрагируемое вещество, такое как добавка, мономер или олигомер, входящие в состав полимерного материала.

3.3 исследуемое вещество: Продукт деструкции или вымывания, являющийся предметом токсикокинетических исследований.

3.4 абсорбция: Процесс, в результате которого вещество поступает в кровеносную и (или) лимфатическую систему.

3.5 распределение: Процесс, в результате которого абсорбируемое вещество и (или) его метаболиты циркулируют и распределяются внутри организма.

3.6 метаболизм: Процесс, посредством которого абсорбированное вещество структурно изменяется в организме в результате химических и/или ферментативных реакций.

Примечание - Продукты первоначального взаимодействия могут впоследствии быть изменены путем любых ферментативных или неферментативных реакций перед их экскрецией.

3.7 экскреция: Процесс, посредством которого абсорбируемое вещество и/или его метаболиты удаляются из организма.

3.8 биологическая доступность: Величина общей абсорбции исходного вещества.

3.9 клиренс: Скорость очищения организма от вещества в результате метаболизма и/или экскреции.

3.10 период полувыведения (): Время, необходимое для уменьшения концентрации молекул специфического вида на 50% от его начального количества в жидкостях и тканях организма.

3.11 среднее время пребывания: Статистический момент, связанный с периодом полувыведения, в который проводят количественную оценку продолжительности присутствия вещества в организме.

3.12 концентрация : Максимальная концентрация вещества в плазме, выраженная отношением массы к единице объема.

Примечание - Когда ссылаются на максимальную концентрацию в жидкости или ткани, ей присваивают обозначение (например, печени) и выражают отношением единиц массы к единицам объема или единиц массы к единицам массы.

3.13 время : Время, при котором достигается максимальная концентрация.

3.14 площадь : Площадь участка, ограниченного кривой изменения концентрации вещества в плазме от нуля до времени , прошедшего после однократного введения вещества.

Примечание - - это время, которое обычно экстраполируют на бесконечность.

3.15 площадь : Площадь участка, ограниченного кривой изменения первоначальной концентрации вещества в плазме от нуля до времени , прошедшего после однократного введения вещества.

Примечание - - это время, которое обычно экстраполируют на бесконечность.

3.16 объем распределения (): Показатель для отдельной модели, описывающей предполагаемый объем, в котором содержится общая сумма исследуемого вещества при его однородном распределении в организме.

3.17 экстракт: Жидкость, которая получается в результате процесса экстракции исследуемого материала.

3.18 биодеградация: Изменение медицинского изделия или биоматериала, заключающееся в потере целостности и/или способности функционировать при воздействии физиологической или модельной среды.

3.19 биорезорбция: Процесс, в результате которого биоматериал разрушается в физиологической среде, а продукт(ы), получающиеся при этом, выводятся и/или абсорбируются.

     4 Принципы планирования токсикокинетических исследований

4.1 Токсикокинетические исследования планируют с учетом каждого конкретного изделия или материала.

4.2 Программу исследований составляют и оформляют до начала экспериментов. При этом в программу включают цель и методики исследований. Подробнее это изложено в разделе 5.

4.3 При выборе методов, при помощи которых будут проводиться токсикокинетические исследования, учитывают результаты изучения процесса вымывания. Кроме того, учитывают информацию о химических и физико-химических свойствах, структуре поверхности материала и биохимических свойствах любых продуктов вымывания.

Примечание - Количество и скорость выделения продуктов, получающихся в результате процесса вымывания, зависят от концентрации их на поверхности материала, скорости миграции этих продуктов на поверхность в самом материале, их растворимости и скорости движения продуктов в физиологической среде.

4.4 Токсикокинетические исследования рекомендуется проводить с тем продуктом процесса вымывания и процесса деструкции, о котором известно, что он обладает потенциальным токсическим действием. Проведение токсикокинетических исследований на смесях нескольких химических ингредиентов возможно только при определенных условиях. В отдельных случаях допускается изучение экстрактов в соответствии с ГОСТ Р ИСО 10993.12, а также гранул или порошков из материала медицинского изделия, но это должно быть обосновано при планировании исследований.

4.5 Выбранные аналитические методы должны обнаруживать и характеризовать продукты деструкции, вымывания, а также их метаболиты в биологических жидкостях и тканях. Они должны быть подробно описаны в исследовательских отчетах в соответствии с 5.1.11.

Количественные аналитические методы должны носить специфический характер, быть чувствительными, воспроизводимыми и линейными по всему предполагаемому диапазону концентраций исследуемого материала. В отчете должно быть представлено обоснование выбранного метода исследования.

4.6 При планировании исследований выбирают физиологическую жидкость, ткань или экскрет, в которых будут определяться уровни исследуемого вещества.

Примечание - Кровь часто используют для изучения кинетического параметра и абсорбции. При этом необходимо указать, на чем проводят анализ - на цельной крови, сыворотке или плазме, и обосновать этот выбор. Связывание с циркулирующими белками крови или эритроцитами можно определять методами in vitro.

4.7 Исследовательский отчет должен содержать информацию о характере связывания аналита в пробе (например, степень и характер сродства) и показывать, что это не приводит к недооценке анализируемой концентрации.

4.8 Должно быть достаточное число данных с допустимым разбросом для того, чтобы можно было определить кинетические параметры. Теоретически они должны составлять несколько периодов полувыведения вещества, а на практике ограниченность аналитических методов иногда вынуждает идти на компромисс.

     5 Руководство по методам исследований

     5.1 Общие положения

5.1.1 Исследования выполняют на животных соответствующего пола и вида. Здоровые молодые и половозрелые животные проходят акклиматизацию в лабораторных условиях по крайней мере в течение 7 сут. Если при исследовании метаболизма используют индивидуальные клетки, то животных переводят туда для акклиматизации не менее чем за 24 ч. Окружающие условия должны соответствовать рекомендациям по содержанию и использованию животных. В течение всего эксперимента животные получают обычный рацион и питьевую воду, если программа исследований не предусматривает каких-либо изменений в режиме их содержания.

Отбор животных в группы для каждого периода исследования носит произвольный характер. Используют не менее трех мелких животных и не менее двух животных более крупных видов. В заранее запланированное время животных забивают гуманным способом.