СОВЕТ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕШЕНИЕ

от 3 ноября 2016 года N 85

Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

(с изменениями на 12 апреля 2024 года)

В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, пунктом 86 приложения N 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 года N 98, и Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 года N 108 "О реализации Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза" Совет Евразийской экономической комиссии

решил:

1. Утвердить прилагаемые Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 10 календарных дней с даты вступления в силу Протокола, подписанного 2 декабря 2015 года, о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, но не ранее чем по истечении 10 календарных дней с даты официального опубликования настоящего Решения.

Члены Совета Евразийской
экономической комиссии:

От Республики Армения
В.Габриелян

От Республики Беларусь
В.Матюшевский

От Республики Казахстан
А.Мамин

От Кыргызской Республики
О.Панкратов

От Российской Федерации
И.Шувалов


УТВЕРЖДЕНЫ
Решением Совета
Евразийской экономической комиссии
от 3 ноября 2016 года N 85

          Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

(с изменениями на 15 февраля 2023 года)

I. Общие положения

1. Настоящие Правила устанавливают требования к разработке дизайна исследований биоэквивалентности (общего плана исследований, описания способов проведения исследований в зависимости от отбора и формирования групп субъектов исследований, маскирования данных), проведению исследований биоэквивалентности и анализу их результатов, а также основания для замены исследований in vivo исследованиями in vitro.

Цель проведения исследований биоэквивалентности - доказать эквивалентность воспроизведенного (гибридного) лекарственного препарата референтному лекарственному препарату по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный (гибридный) лекарственный препарат. Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т.д.), на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаях.

2. Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).

3. Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая "концентрация - время". Следующие фармакокинетические параметры и заранее установленные границы их допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов путем оценки их сравнительной биодоступности:

площадь под кривой "концентрация - время" (AUC), отражающая величину экспозиции;

максимальная концентрация вещества (С) в крови, плазме или сыворотке (далее также - плазма, биожидкость);

время достижения максимальной концентрации в биожидкости (t).

При этом С и t являются параметрами, на которые оказывает влияние скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

4. Настоящие Правила распространяются на лекарственные препараты в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего вещества, содержат требования к планированию и проведению исследований биоэквивалентности путем изучения сравнительной биодоступности разновидностей этих лекарственных форм с немедленным высвобождением, а также других видов лекарственных форм в соответствии с общими требованиями согласно приложению N 1.

Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных форм таких лекарственных препаратов проводятся в соответствии с требованиями раздела III настоящих Правил. Если биоэквивалентность невозможно подтвердить с помощью исследований биодоступности, проводятся фармакодинамические или клинические исследования, в соответствии с требованиями согласно приложениям N 2 и 3. Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов в лекарственных формах, предназначенных для оказания местного действия или для местного применения, проводятся в соответствии с требованиями согласно приложениям N 11-13.

(Абзац в редакции, введенной в действие с 28 августа 2023 года решением Совета ЕЭК от 15 февраля 2023 года N 22. - См. предыдущую редакцию)

5. В настоящих Правилах устанавливаются критерии, в соответствии с которыми проведение исследований биодоступности in vivo не требуется (для дополнительных дозировок - в соответствии с подразделом 7 раздела III настоящих Правил, для отдельных видов лекарственных форм - в соответствии с приложением N 1, для процедуры биовейвер, основанной на биофармацевтической системе классификации - в соответствии с приложением N 4).

6. При подтверждении биоэквивалентности лекарственных препаратов, которые выпускаются в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, трансдермальных лекарственных формах и ингаляционных лекарственных формах, а также лекарственных формах для местного применения и липосомальных лекарственных формах исследования следует проводить в соответствии с требованиями приложений N 9 и 10, а также с актами, входящими в право Евразийского экономического союза (далее - Союз) в сфере обращения лекарственных средств.

(Пункт в редакции, введенной в действие с 11 марта 2021 года решением Совета ЕЭК от 4 сентября 2020 года N 67. - См. предыдущую редакцию)

7. Сфера применения настоящих Правил ограничена сравнением химических соединений. Порядок сравнения биологических лекарственных препаратов с референтными лекарственными препаратами установлены в правилах проведения исследований биологических лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее - Комиссия). Подтверждение биоэквивалентности может проводиться в отношении растительных лекарственных препаратов, но основные требования, изложенные в настоящих Правилах, не применимы к растительным лекарственным препаратам, для которых действующие вещества не в полной мере охарактеризованы.

8. Настоящие Правила используются при подаче заявлений о регистрации лекарственных препаратов в рамках Союза.

9. Исследуемые лекарственные препараты, используемые в исследовании биоэквивалентности, должны производиться в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией, с представлением соответствующего документального подтверждения в регистрационном досье.

Исследования биоэквивалентности, проведенные за пределами территории Союза, должны соответствовать настоящим Правилам и другим актам, входящим в право Союза, в сфере обращения лекарственных средств.

10. По вопросам, не урегулированным в настоящих Правилах, заявители вправе обращаться в Экспертный комитет по лекарственным средствам (далее - Экспертный комитет) за консультацией.

(Пункт в редакции, введенной в действие с 13 июня 2024 года решением Совета ЕЭК от 12 апреля 2024 года N 30. - См. предыдущую редакцию)

II. Определения

11. Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее:

"биовейвер" (biowaiver) - процедура оценки биоэквивалентности лекарственного препарата без проведения исследования in vivo;

"биологическая доступность", "биодоступность" (bioavailability) - скорость и степень, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества абсорбируются из лекарственного препарата и становятся доступными в месте своего действия. Биодоступность определяют как абсолютный или относительный показатель.

Абсолютную биодоступность действующего вещества (активной части молекулы действующего вещества) в определенной лекарственной форме определяют путем сравнения с биодоступностью этого действующего вещества (активной части действующего вещества) при его внутрисосудистом введении, последняя приравнивается к 100 процентам (например, раствор для приема внутрь в сравнении с раствором для внутривенного введения).

Относительную биодоступность действующего вещества (активной части молекулы действующего вещества) в определенной лекарственной форме определяют путем сравнения с биодоступностью другой лекарственной формы, введенной тем же или другим (но не внутривенным) путем (например, таблетки в сравнении с раствором для приема внутрь).

Основой проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности большинства лекарственных препаратов является определение относительной биодоступности.

Биодоступность лекарственных препаратов, не предполагающих всасывания в кровоток, допускается оценивать с помощью параметров, способных отразить скорость и степень доступности действующего вещества или активной части молекулы действующего вещества в месте своего действия;

"биоэквивалентность" (bioequivalence) - отсутствие значимых различий по скорости и степени, с которыми действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества фармацевтических эквивалентов или фармацевтических альтернатив становятся доступными в месте своего действия при введении в одинаковой молярной дозе в схожих условиях в исследовании с надлежащим дизайном. При наличии намеренных различий в скорости (например, некоторые лекарственные формы с модифицированным высвобождением), определенные фармацевтические эквиваленты и фармацевтические альтернативы могут быть признаны биоэквивалентными, если отсутствуют значимые различия в степени, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества из каждого лекарственного препарата становятся доступными в месте своего действия. Правило применимо только в случае различия в скорости, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества становятся доступными в месте своего действия, запланированы и отражены в общей характеристике лекарственного препарата, незначимы для достижения эффективной концентрации действующего вещества или активной части молекулы действующего вещества в организме при длительном применении и с медицинской точки зрения признаны незначимыми для лекарственного препарата.

(Абзац в редакции, введенной в действие с 28 августа 2023 года решением Совета ЕЭК от 15 февраля 2023 года N 22. - См. предыдущую редакцию)

Изучение биоэквивалентности может осуществляться как в условиях in vivo (фармакокинетические, фармакодинамические, клинические исследования), так и in vitro (например, исследования теста сравнительной кинетики растворения);

"биофармацевтическая система классификации" (biopharmaceutics classification system, BCS, БСК) - научный подход, позволяющий разделить действующие вещества лекарственных препаратов на основании степени их растворимости в воде и кишечной проницаемости. Вместе с тестом кинетики растворения для лекарственного препарата БСК учитывает 3 основных фактора, влияющих на скорость и степень абсорбции действующих веществ из лекарственных форм с немедленным высвобождением для приема внутрь: растворение, растворимость и кишечную проницаемость;

"воспроизведенный лекарственный препарат", "генерик" - лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения);

"гибридный лекарственный препарат" - лекарственный препарат, не подпадающий под определение воспроизведенного лекарственного препарата, приведенного в настоящих Правилах, или, при невозможности подтверждения его биоэквивалентности с помощью исследований биодоступности, а также если действующее вещество (действующие вещества), показания к применению, дозировка, лекарственная форма или путь введения такого лекарственного препарата отличаются от таковых референтного лекарственного препарата, что требует представления результатов доклинических и (или) клинических исследований;

"доза лекарственного препарата" (dose) - количество действующего вещества лекарственного препарата на 1 применение (однократное или многократное применение);

"дозировка лекарственного препарата" (strength) - количественно выраженное содержание действующих веществ в единице дозирования, объема или массы в соответствии с лекарственной формой;

"испытание "растворение" для контроля качества" (quality control dissolution test) - предусмотренное Фармакопеей Союза испытание, проводимое с целью рутинного контроля качества серий лекарственного препарата в виде испытания на растворение с одним контрольным временным периодом для отбора проб для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением и с 3 и более контрольными временными периодами для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением;

"комбинированный лекарственный препарат" (fixed-dose combination finished pharmaceutical product, FDC-FPP, КЛП) - готовый лекарственный препарат, содержащий 2 и более действующих веществ (активных фармацевтических субстанций);

"лекарственная форма" (dosage form) - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого эффекта;

"наполнители" - разновидность вспомогательных веществ, используемых для придания твердым лекарственным формам заданного размера;

"оригинальный лекарственный препарат" (innovator pharmaceutical product) - лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании регистрационного досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность, эквивалентного по содержанию требованиям, установленным частью I приложения N 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения;

"референтный лекарственный препарат", "лекарственный препарат сравнения", "компаратор", "контроль" (comparator product) - лекарственный препарат, который используется в качестве эталона в исследованиях сравнительной биодоступности для нормирования исследуемых параметров;

"сокращенное досье" - регистрационное досье лекарственного препарата, объем фармацевтической разработки которого не предусматривает проведения полных токсикологических и клинических исследований и включения их результатов в модули 4 и 5 регистрационного досье;

(Абзац дополнительно включен с 28 августа 2023 года решением Совета ЕЭК от 15 февраля 2023 года N 22)

"тест сравнительной кинетики растворения in vitro" (in vitro equivalence dissolution test, ТСКР) - испытание, включающее в себя сравнение профилей растворения исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата, как правило, в 3 средах - буферных растворах с pH 1,2; 4,5 и 6,8;

"фармацевтическая эквивалентность", "фармацевтические эквиваленты" (pharmaceutical equivalence) - лекарственные препараты в идентичных лекарственных формах, которые содержат одинаковое количество идентичного действующего вещества (активную фармацевтическую субстанцию), то есть одинаковую соль или эфир одной и той же активной части молекулы действующего вещества или в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, требующим создания резервуара или избытка, или в таких формах, как предварительно заполненные шприцы (в которых может варьировать остаточный объем), которые доставляют идентичное количество действующего вещества в течение идентичного периода дозирования. Фармацевтические эквиваленты необязательно содержат одинаковые неактивные ингредиенты. Они удовлетворяют идентичным фармакопейным или иным применимым стандартам по подлинности, дозировке, качеству и чистоте, включая активность и в применимых случаях по однородности содержимого, времени распадения и (или) скорости растворения;

"фармацевтически альтернативные лекарственные препараты (pharmaceutical alternatives)" - лекарственные препараты, содержащие одинаковую активную часть молекулы действующего вещества или его предшественник (прекурсор), необязательно в одинаковом количестве, или лекарственной форме, либо в виде той же соли или того же эфира. Каждый такой лекарственный препарат в индивидуальном порядке удовлетворяет идентичным либо своим собственным соответствующим фармакопейным или другим применимым стандартам по подлинности, дозировке, качеству и чистоте (включая активность и в применимых случаях однородность содержимого, время распадения и (или) скорость растворения);