СОВЕТ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕШЕНИЕ
от 15 февраля 2023 года N 22
О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза
В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 86 приложения N 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 98, Совет Евразийской экономической комиссии
решил:
1. Внести в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85, изменения согласно приложению.
2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 180 календарных дней с даты его официального опубликования.
Члены Совета
Евразийской экономической комиссии:
От Республики Армения
М.Григорян
От Республики Беларусь
И.Петришенко
От Республики Казахстан
С.Жумангарин
От Кыргызской Республики
А.Касымалиев
От Российской Федерации
А.Оверчук
Приложение
к Решению Совета
Евразийской экономической комиссии
от 15 февраля 2023 года N 22
Изменения, вносимые в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза
1. Абзац второй пункта 4 дополнить предложением следующего содержания: "Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов в лекарственных формах, предназначенных для оказания местного действия или для местного применения, проводятся в соответствии с требованиями согласно приложениям N 11-13.".
2. В пункте 11:
а) в абзаце восьмом слова "биологическая эквивалентность", "биоэквивалентность"" заменить словами "биоэквивалентность";
б) после абзаца двадцать первого дополнить абзацем следующего содержания:
"сокращенное досье" - регистрационное досье лекарственного препарата, объем фармацевтической разработки которого не предусматривает проведения полных токсикологических и клинических исследований и включения их результатов в модули 4 и 5 регистрационного досье;";
в) в предложении первом абзаца двадцать четвертого слова ", (необязательно в одинаковом количестве или лекарственной форме) или одинаковую соль или эфир" заменить словами "необязательно в одинаковом количестве, или лекарственной форме, либо в виде той же соли или того же эфира".
3. Предложение второе абзаца второго пункта 33 изложить в следующей редакции: "Если такие сведения в общей характеристике лекарственного препарата референтного лекарственного препарата отсутствуют, рекомендуется, чтобы субъекты исследования начали прием пищи за 30 минут до приема лекарственного препарата и завершили его в течение 30 минут.".
4. В приложении N 1 к Правилам:
а) предложение первое абзаца первого раздела IV после слов "лекарственный препарат" дополнить словами "в момент применения";
б) в предложении первом абзаца первого раздела VII слова "является водным раствором" заменить словами "применяется в виде водного раствора".
5. Дополнить приложениями N 11-13 следующего содержания:
"Приложение N 11
к Правилам проведения исследований
биоэквивалентности лекарственных
препаратов в рамках Евразийского
экономического союза
Требования к проведению клинических исследований лекарственных препаратов, содержащих известное действующее вещество (вещества), в лекарственных формах, оказывающих местное действие
I. Общие положения
1. Настоящие Требования определяют порядок проведения клинических исследований лекарственных препаратов, содержащих известное действующее вещество (вещества), в лекарственных формах, оказывающих местное действие (далее - препараты местного действия), и представления результатов этих исследований в разделах 2.5 и 2.7 модуля 2 и в модуле 5 регистрационного досье. Дополнительные аспекты изучения таких лекарственных препаратов приведены в приложениях N 12 и 13 к Правилам проведения исследований биоэкивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 (далее - Правила).
2. Настоящее Требования содержат детализацию объема исследований препаратов местного действия с учетом Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, в зависимости от вида лекарственного препарата с учетом Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. N 202.
3. Препараты местного действия применяются с целью оказания локального эффекта, например:
дерматологические лекарственные препараты (кремы, мази);
лекарственные препараты для ингаляций в форме порошка или аэрозоли;
глазные капли и ушные капли;
назальные лекарственные препараты;
перорально, вагинально или ректально применяемые препараты местного действия.
Системное действие (если такое имеется), рассматривается для этих групп лекарственных препаратов как нежелательное действие.
4. В случае изменения технологии, состава (например, при изменении физико-химических свойств лекарственного препарата, изменении вспомогательных веществ) или лекарственной формы препаратов местного действия могут изменяться их безопасность и (или) эффективность, а также и степень проникновения действующего вещества в системную циркуляцию. Кроме того, при нанесении на кожу или слизистые оболочки сам носитель действующего вещества (формообразующий компонент лекарственной формы, представляющий собой композицию вспомогательных веществ) может оказывать влияние на патогенез заболевания.
5. В случае если невозможно оценить биодоступность лекарственного препарата с использованием фармакокинетических, фармакодинамических конечных точек или конечных точек in vitro, такой лекарственный препарат не допускается рассматривать в качестве воспроизведенного лекарственного препарата. В то же время объем фармацевтической разработки таких лекарственных препаратов соответствует сокращенному досье. В отношении таких препаратов при подаче заявления на регистрацию следует указывать их отнесение к типу гибридных лекарственных препаратов.
Для препаратов местного действия отсутствие указанных данных о доклиническом и клиническом исследовании, необходимо обосновать в разделах 2.4 и 2.5 модуля 2 регистрационного досье.
6. При внесении значимых изменений II типа необходимо доказать терапевтическую эквивалентность по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату (далее - препарат сравнения). Выбор исследований и отсутствие данных должны быть обоснованы заявителем в разделе 2.5 (и, если это применимо к виду заявления на регистрацию - также в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье.
7. Требования к объему данных об исследованиях препаратов местного действия, представляемых в регистрационном досье таких препаратов, в зависимости от вида заявления на регистрацию и степени отличия от препарата сравнения приведены в таблице.
Таблица
Требования к объему данных, представляемых в регистрационном досье препаратов местного действия
Вид заявления на регистрацию | Объем данных об исследованиях |
1. Заявление на регистрацию препаратов местного действия с известным действующим веществом, ранее не применявшимся местно | полное регистрационное досье или соответствующие связующие исследования в модуле 5 регистрационного досье |
2. Заявление на регистрацию с представлением сокращенного досье и указанием одного из следующих видов различий между исследуемым гибридным лекарственным препаратом и препаратом сравнения | |
а) другое показание к применению | клинические исследования эффективности и безопасности в отношении данного показания |
б) другой режим дозирования | клинические исследования безопасности и эффективности в отношении данного режима дозирования. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки нового режима дозирования и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов |
в) другая дозировка, но обычный режим дозирования | по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности; или исследования in vitro (например, для глазных капель), или обоснование отсутствия необходимости проведения исследований в случае незначительных различий в дозировках. Необходимо представить подтверждение безопасности иной дозировки. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки новой дозировки и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов |
г) другая лекарственная форма (например, замена крема мазью, замена аэрозоля порошком для ингаляций) | клинические исследования для подтверждения безопасности и эффективности и (или), по возможности, фармакодинамические исследования; а также (если необходимо), исследования абсорбции, проникновения и местной переносимости. В рамках исследований необходимо обосновать целесообразность разработки новой лекарственной формы и достаточность предлагаемого объема исследований исходя из полученных результатов |
д) воспроизведенные (гибридные) лекарственные препараты (в случае потенциально значимых изменений вспомогательных веществ и (или) технологии производства по сравнению с препаратом сравнения) | подтверждение терапевтической эквивалентности препарату сравнения. По возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности; или исследования in vitro (например, для глазных капель) или обоснование отсутствия необходимости проведения исследований в случае незначительных различий в составе вспомогательных веществ и способе производства. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата |
3. Заявление о внесении значимых изменений II типа в регистрационное досье препаратов местного действия | |
а) изменения свойств действующего вещества (без изменения его молекулярной структуры), которое указывается в характеристике его физических свойств | по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований - клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата |
б) изменения вспомогательных веществ | по возможности фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований - клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата |
в) изменения пути введения и (или) нанесения лекарственного препарата с учетом устройств для доставки или нанесения (например, ингалятор) | по возможности, фармакодинамические исследования, или исследования локальной доступности или исследования in vitro. При невозможности проведения указанных исследований - клинические исследования терапевтической эквивалентности. Необходимо представить подтверждения безопасности лекарственного препарата |
________________
В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" - "в" пункта 2 таблицы возможно часть исследований описать путем указания ссылки на первоначально одобренное регистрационное досье, вместе с тем необходимо представить результаты собственных исследований.
В случае внесения изменений, указанных в подпунктах "а" - "в" пункта 3 таблицы, а также для воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов изменений, указанных в подпункте "д" пункта 2 таблицы, необходимо подтвердить терапевтическую эквивалентность с препаратом сравнения с использованием валидированных моделей. Допускается не представлять экспериментальные данные в случаях, ограниченных незначительными изменениями, которые не расцениваются в качестве существенных с точки зрения безопасности и эффективности лекарственного препарата, отсутствие данных необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля (и, если применимо, в разделе 2.4) модуля 2 регистрационного досье. Если заявителем не представлено каких-либо обоснований, необходимо проведение клинических исследований.
Четкое разграничение между категориями заявлений, указанными в таблице, в ряде случаев затруднительно. В отношении дерматологических препаратов местного действия добавление вспомогательных веществ (например, для усилителя проникновения действующего вещества) применяется подпункт "б" пункта 3 таблицы и требуется проведения расширенных исследований (как для изменений в рамках подпункта "г" пункта 2 таблицы).
В отношении всех изменений, описанных в таблице, соответствующие разделы регистрационного досье должны содержать анализ выбора программы исследований или достаточное обоснование их отсутствия.
II. Заявление на регистрацию препаратов местного действия с известным действующим веществом, ранее не применявшимся местно
8. Для формирования модуля 5 регистрационного досье в зависимости от лекарственного препарата требуется либо представление полного регистрационного досье, либо представление данных соответствующих связующих исследований в указанном модуле регистрационного досье. Результаты связующих исследований могут использоваться в случаях, когда действующее вещество зарегистрировано в составе лекарственных препаратов с другими путями введениями. Необходимо обосновать возможность использования связующих исследований вместо реализации полной программы клинической разработки.
III. Заявление на регистрацию с представлением сокращенного досье
1. Обоснование вида заявления на регистрацию
9. Для препаратов местного действия необходимо подтвердить, что лекарственный препарат (воспроизведенный или гибридный) терапевтически эквивалентен препарату сравнения.
10. Для подтверждения терапевтической эквивалентности необходимо проведение клинических исследований, особенно для дерматологических препаратов местного действия (за исключением лекарственных препаратов, указанных в разделе X приложения N 1 к Правилам). Заявитель вправе использовать указанные в приложении N 13 к Правилам модели исследований или разработать альтернативные модели исследований. Для этой цели в зависимости от ситуации допускается проводить:
фармакодинамические исследования с участием человека;
исследования локальной биодоступности с участием человека;
исследования на животных (если применимо);
исследования in vitro (если применимо).
Все модели (методики проведения) указанных исследований должны быть валидированы. Кроме того, необходимо с использованием соответствующих методик изучить вопросы безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия.
11. При разработке альтернативных моделей исследований допускается использование моделей, приведенных в препарат-специфичных указаниях государств - членов Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для медицинского применения для таких же или аналогичных действующих веществ и лекарственных форм препаратов местного действия. Разработку альтернативных моделей, использованные препарат-специфичные указания, а также данные по безопасности и местной переносимости исследуемых препаратов местного действия необходимо обосновать в разделе 2.5 модуля 2 регистрационного досье.
2. Представление данных об эффективности (эквивалентности) препаратов местного действия
Клинические исследования
12. Критерии приемлемости границ эквивалентности должны быть определены заранее, необходимое для исследования количество пациентов должно быть оценено в протоколе клинического исследования до начала исследования с использованием соответствующих статистических подходов. Выбор границ эквивалентности для исследуемого препарата местного действия по отношению к препарату сравнения зависит от действующего вещества и используемых параметров оценки эквивалентности и должен быть обоснован заявителем. Указание в отчете о проведенном исследовании стандартных границ эквивалентности также требует обоснования для данной группы изучаемых препаратов местного действия.
