СОВЕТ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕШЕНИЕ

от 12 апреля 2024 года № 30

О внесении изменений в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 86 приложения № 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. № 98, Совет Евразийской экономической комиссии

решил:

1. Внести в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85, изменения согласно приложению.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 30 календарных дней с даты его официального опубликования.

Члены Совета Евразийской

экономической комиссии:

От Республики Армения

М.Григорян

От Республики Беларусь

И.Петришенко

От Республики Казахстан

С.Жумангарин

От Кыргызской Республики

А.Касымалиев

От Российской Федерации

А.Оверчук

Приложение

к Решению Совета

Евразийской экономической комиссии

от 12 апреля 2024 года № 30

Изменения вносимые в Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

1. По тексту пункта 10 слова "при Комиссии" исключить.

2. Пункт 18 изложить в следующей редакции:

"18. При выборе референтного лекарственного препарата исходят из следующей последовательности:

а) оригинальный лекарственный препарат, безопасность, эффективность и качество которого были установлены при регистрации в Союзе, а также зарегистрированный в соответствии с законодательством государств-членов ("зарегистрированный в Союзе оригинальный препарат");

б) оригинальный лекарственный препарат, зарегистрированный в странах региона Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения (ICH), либо при обосновании его отсутствия в обращении на фармацевтическом рынке стран региона ICH или невозможности его приобретения воспроизведенный (или гибридный) лекарственный препарат, зарегистрированный как минимум в одном из государств-членов и подтвердивший свою биоэквивалентность оригинальному лекарственному препарату (при одобрении выбора воспроизведенного препарата Экспертным комитетом), при невозможности выполнения подпункта "а" настоящего пункта;

в) лекарственные препараты, утвержденные Экспертным комитетом (список решений размещен на официальном сайте Союза), при невозможности выполнения подпунктов "а" и "б" настоящего пункта;

г) лекарственный препарат, имеющий опыт применения на территории как минимум одного из государств-членов не менее 20 лет (при одобрении Экспертным комитетом), при невозможности выполнения подпунктов "а" - "в" настоящего пункта;

д) комбинированный лекарственный препарат, рассмотренный и одобренный Экспертным комитетом при невозможности выполнения подпунктов "а" - "б" настоящего пункта.

Экспертным комитетом выбор в качестве референтного комбинированного лекарственного препарата, содержащего известные действующие вещества и зарегистрированного как минимум в одном из государств-членов, при ограниченной программе его изучения, не позволяющей признать оригинальность, может быть сделан с учетом оценки длительности медицинского применения препарата и обоснованности создания фиксированной комбинации, при невозможности выполнения подпунктов "а" - "г" настоящего пункта.

При невозможности признать лекарственный препарат референтным по причине нерациональности комбинации, недоказанной эффективности и безопасности для разработки нового лекарственного препарата предлагается проведение программы доклинических и клинических исследований, соответствующей разработке новых комбинаций, в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.".

3. В пункте 104 слова "государств - членов Союза и (или) Экспертный комитет по лекарственным средствам при Евразийской экономической комиссии" заменить словами "государств-членов и (или) Экспертный комитет".

4. Приложение № 4 изложить в следующей редакции:

"Приложение № 4

к Правилам проведения исследований

биоэквивалентности лекарственных препаратов

в рамках Евразийского экономического союза

Требования к биовейверу, основанному на биофармацевтической системе классификации

I. Общие положения

1. Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое действующее вещество (действующие вещества), считаются биоэквивалентными, если их биодоступность (скорость и степень абсорбции действующего вещества) после применения в одной и той же молярной дозе укладывается в заранее установленные приемлемые границы. Такие границы устанавливаются для обеспечения сопоставимого действия in vivo исследуемого лекарственного препарата (сопоставимости по его безопасности и эффективности с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом). Для оценки скорости и степени абсорбции действующего вещества в исследованиях биоэквивалентности in vivo используются опорные фармакокинетические параметры AUC и.

2. Подход, основанный на применении биофармацевтической системы классификации (далее - БКС) при биовейвере, направлен на сокращение потребности в проведении исследований биоэквивалентности in vivo, (может служить суррогатным исследованием для оценки биоэквивалентности in vivo). Допускается не проводить исследования биоэквивалентности in vivo, если предположение об эквивалентности действия in vivo обосновано с помощью удовлетворительных данных in vitro. БКС разделяет действующие вещества на четыре класса:

класс I: хорошая растворимость, хорошая проникающая способность;

класс II: плохая растворимость, хорошая проникающая способность;

класс III: хорошая растворимость, плохая проникающая способность;

класс IV: плохая растворимость, плохая проникающая способность.

3. Настоящие Требования содержат указания по установлению класса БКС для действующего вещества и применения к нему биовейвера, основанного на БКС при замене исследований биоэквивалентности in vivo лекарственных препаратов. Принципы биовейвера, основанного на БКС, применимы также для целей исследования биоэквивалентности лекарственных форм лекарственных препаратов, не указанных в настоящих Требованиях, при условии, что указанные принципы научно обоснованы.

II. Критерии применения биовейвера, основанного на БКС

4. Биовейвер, основанный на БКС, используется для обоснования биоэквивалентности in vivo. Данная процедура применяется для проведения взаимного сравнения фармацевтической продукции, использованной в период, начиная с клинической разработки лекарственного препарата до выпуска его промышленных серий, оценки пострегистрационных изменений и заявления на регистрацию в качестве воспроизведенного лекарственного препарата.

5. Биовейвер, основанный на БКС, применяется только к твердым лекарственным формам для приема внутрь или суспензиям с немедленным высвобождением, предназначенным для доставки действующего вещества в системный кровоток. В отношении лекарственных препаратов, имеющих узкий терапевтический индекс, не допускается использование биовейвера, основанного на БКС, для замены исследований биоэквивалентности in vivo. Для комбинации фиксированных доз лекарственных препаратов применяется биовейвер, основанный на БКС, в случае, если все действующие вещества, содержащиеся в таком комбинированном лекарственном препарате, отвечают критериям, сформулированным в подразделах 2 и 3 раздела III настоящих Требований.

6. Биовейвер, основанный на БКС, применяется к лекарственным препаратам, если действующее вещество (вещества) имеет хорошую растворимость и хорошую проникающую способность (класс I по БКС) или хорошую растворимость и плохую проникающую способность (класс III по БКС).

7. Биовейвер, основанный на БКС, применяется в случае, если действующее вещество (вещества) исследуемого и референтного лекарственных препаратов идентично. Биовейвер, основанный на БКС, также применяется в случае, если исследуемый и референтный лекарственные препараты содержат разные соли при условии, что обе соли принадлежат классу I по БКС. Биовейвер, основанный на БКС, не применяется, если исследуемый лекарственный препарат содержит действующее вещество в виде другого простого эфира, сложного эфира, изомера, смеси изомеров, комплекса или иного производного, отличного от действующего вещества референтного лекарственного препарата, поскольку эти различия могут приводить к различиям в биодоступности, которые не могут быть получены в эксперименте, основанном на применении концепции БКС для биовейвера. К пролекарствам допускается применять биовейвер, основанный на БКС, если они абсорбируются в форме пролекарств.

III. Биофармацевтическая система классификации действующих веществ

1. Растворимость

8. Действующее вещество классифицируется в качестве хорошо растворимого, если максимальная разовая терапевтическая доза (в соответствии с общей характеристикой референтного лекарственного препарата) полностью растворима в буферной среде объемом 250 мл или в меньшем объеме среды в диапазоне pH 1,2-6,8 при температуре 37±1°C. В случаях если максимальная разовая терапевтическая доза не отвечает этому критерию, но навеска действующего вещества, соответствующая наибольшей дозировке референтного лекарственного препарата, полностью растворима в вышеуказанных условиях, для обоснования биовейвера, основанного на БКС, в регистрационном досье лекарственного препарата должны быть представлены дополнительные данные.

9. Необходимо экспериментально установить растворимость действующего вещества в диапазоне pH 1,2-6,8 при температуре 37±1°C. Должны быть изучены как минимум три pH в этом диапазоне, включая буферные среды с pH 1,2, 4,5 и 6,8. Дополнительно должна быть изучена растворимость действующего вещества при pH с самой плохой его растворимостью, если это значение рН находится внутри указанного диапазона. Указанные исследования должны подтверждать, что растворимость действующего вещества поддерживается во временных рамках, соответствующих ожидаемой продолжительности абсорбции действующего вещества.

10. Растворимость необходимо оценивать с помощью метода, подобранного исходя из свойств действующего вещества.

11. Допускается проведение исследований равновесной растворимости с использованием методики встряхивания колбы или альтернативной методики, если это обосновано в регистрационном досье лекарственного препарата. Допускается использование небольших объемов буферной среды для оценки растворимости, если доступный для исследований аппарат позволяет сделать это. Для обеспечения измерения растворимости при установленном значении pH для каждого испытуемого раствора необходимо проводить измерение значения рН после добавления действующего вещества, а также в конце исследования равновесной растворимости. При необходимости значение pH корректируется. Эксперимент должен проводиться в течение периода времени, достаточного для того чтобы достичь равновесия.

12. В качестве альтернативного варианта исследований может быть проведено изучение растворимости, в котором максимальная разовая терапевтическая доза действующего вещества изучается в буферной среде объемом 250 мл или меньшая доза действующего вещества - в пропорционально меньшем объеме буферной среды.

13. Для определения класса по БКС действующего вещества должна быть использована наименьшая измеренная растворимость в диапазоне pH 1,2-6,8.

14. Для подтверждения полученного значения растворимости необходимо как минимум 3 повторных определения растворимости при каждом условии или pH с использованием соответствующих фармакопейных буферных сред и валидированного метода определения действующего вещества. В дополнение к экспериментальным данным в регистрационном досье лекарственного препарата допускается представление научных химико-технологических и фармацевтических данных, с целью получения доказательства и обоснования значении растворимости. При этом необходимо учитывать, что не все статьи научных рецензируемых журналов (изданий) содержат данные об исследованиях, необходимые для оценки качества этих исследований.

15. Необходимо подтверждение достаточной стабильности действующего вещества в буферной среде оценки растворимости. В случаях если действующее вещество нестабильно (его деградация составляет >10% во время оценки растворимости), невозможно правильно определить растворимость и класс по БКС действующего вещества.

2. Проникающая способность

16. Оценка проникающей способности должна предпочтительно основываться на определении степени абсорбции действующего вещества, полученной из фармакокинетических исследований с участием человека (например, при изучении абсолютной биодоступности или материального баланса).

17. Если абсолютная биодоступность действующего вещества составляет 85%, можно сделать вывод о хорошей проникающей способности. Вывод о хорошей проникающей способности действующего вещества также можно сделать, если 85% его введенной дозы выделяется в мочу в неизмененном виде (в виде исходного действующего вещества) или в виде суммы исходного действующего вещества, его окисленных (I фаза) и конъюгированных (II фаза) метаболитов. Для метаболитов, обнаруживаемых в фекалиях, также допускается учитывать только окисленные и конъюгированные метаболиты. Метаболиты, образующиеся вследствие восстановления или гидролиза, включать в общую оценку биодоступности не разрешается, если только нельзя продемонстрировать, что они не образуются до абсорбции (например, за счет влияния микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте). Неизмененное действующее вещество в фекалиях нельзя включать в оценку степени абсорбции, если только соответствующие данные не обосновывают, что количество исходного действующего вещества в фекалиях, учитываемое в качестве абсорбированного действующего вещества, обусловлено его билиарной экскрецией, кишечной секрецией или образуется из нестабильного метаболита (например, глюкуронида, сульфата, N-оксида), который подвергается обратному преобразованию в исходное соединение под влиянием микроорганизмов.

18. Допускается представлять данные in vivo, полученные в результате проведения исследований с участием человека, взятые из опубликованной научной медицинской литературы (например, знания свойств лекарственного препарата и исследования биодоступности). При этом необходимо учитывать, что не все статьи научных рецензируемых журналов (изданий) содержат необходимые данные об исследованиях, чтобы оценить качество этих исследований.

19. Анализ проникающей способности действующего вещества также проводится с помощью валидированных и стандартизированных методов исследований in vitro с использованием линии клеток Caco-2 (в соответствии с Методикой согласно приложению № 1). Результаты изучения проникающей способности действующего вещества на линии клеток Caco-2 необходимо проанализировать с учетом имеющихся данных о фармакокинетике действующего вещества у человека. Если заключение о хорошей проникающей способности действующего вещества выносится на основе изучения in vitro клеточной системы, необходимо доказать наличие проникающей способности действующего вещества, не зависящей от его активного транспорта, в соответствии с приложением № 1 к настоящим Требованиям.

20. Если хорошая проникающая способность не установлена, действующее вещество признается обладающим плохой проникающей способностью для его классификации по БКС.

3. Стабильность действующего вещества в желудочно-кишечном тракте

21. В случае если для подтверждения хорошей проникающей способности действующего вещества используются исследования материального баланса, необходимо представление дополнительных данных, содержащих сведения об оценке стабильности действующего вещества в желудочно-кишечном тракте, за исключением случаев, если 85% введенной дозы действующего вещества выводится с мочой в виде неизмененного действующего вещества. Подтверждение стабильности действующего вещества в желудочно-кишечном тракте является обязательным, если для обоснования его хорошей проникающей способности используются исследования in vitro на линии клеток Caco-2. Стабильность действующего вещества в желудочно-кишечном тракте необходимо документировать с использованием фармакопейных сред или сред, имитирующих желудочный и кишечный соки. При наличии надлежащего обоснования в регистрационном досье лекарственного препарата допускается использование других релевантных методов оценки стабильности действующего вещества. Растворы активной фармацевтической субстанции необходимо инкубировать при температуре 37,00,5C в течение срока, соответствующего времени контакта in vivo действующего вещества с этими соками, а именно: 1 час - в желудочном соке и 3 часа в - кишечном соке. Концентрации действующего вещества в растворе затем определяется с использованием валидированного метода. Значительная деградация действующего вещества в объеме >10% не позволяет классифицировать его в соответствии с БКС в качестве хорошо проникающего действующего вещества.