КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 21 декабря 2021 года N 30
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3, пунктом 2 статьи 4, пунктом 7 статьи 7 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях установления единых подходов к фармацевтической разработке лекарственных средств для применения в педиатрической практике
рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при фармацевтической разработке лекарственных средств для применения в педиатрической практике применять Руководство согласно приложению.
Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
М.Мясникович
Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 21 декабря 2021 года N 30
Руководство по фармацевтической разработке лекарственных средств для применения в педиатрической практике
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство определяет единые подходы к фармацевтической разработке лекарственных средств для применения в педиатрической практике (далее - лекарственные препараты для детей) и разработано с учетом Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, и Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77.
2. Руководство содержит рекомендации по фармацевтической разработке лекарственных препаратов для детей в возрасте от рождения до 18 лет. Настоящее Руководство следует рассматривать в совокупности с другими актами органов Евразийского экономического союза, регулирующими обращение лекарственных средств.
3. Важнейшей задачей разработки лекарственных препаратов для детей, соответствующих их возрасту, является обеспечение детей целевой возрастной группы (групп) лекарственными препаратами стабильного качества с положительным соотношением "польза - риск", высоким уровнем их адекватной восприимчивости пациентами и не создающими излишнюю нагрузку на пациентов и (или) лиц, обеспечивающих уход за ними.
4. Физические, метаболические и психологические процессы, характеризующие развитие детей от рождения до достижения взрослого возраста, свидетельствуют о том, что детей нельзя рассматривать в качестве маленьких взрослых, а также в качестве однородной группы. Как следствие, клинические исследования с участием взрослых необязательно являются прогностическими для детей. Поэтому во многих случаях в целях подтверждения безопасности и эффективности лекарственного препарата для всех возрастных групп детей проводятся клинические исследования с участием детей всех возрастных групп. Кроме того, лечение детей лекарственными препаратами создает специфические фармацевтические проблемы, которые могут зависеть от возраста (например, младенцы не могут проглотить таблетки стандартного размера, новорожденным могут потребоваться очень маленькие объемы лекарственного препарата для парентерального введения, чтобы избежать перегрузки объемом и т.д.). Поэтому дети должны принимать лекарственные препараты соответствующие возрасту, фармацевтический дизайн которых должен соответствовать их назначению в целевой возрастной группе (группах).
5. Дети отличаются друг от друга в отношении пригодности различных лекарственных форм для применения у данной категории пациентов и предпочтения этих лекарственных форм. Возраст ребенка, его индивидуальное состояние здоровья, поведение, наличие или отсутствие инвалидности, наследственность и культурная среда в которой находится ребенок в настоящее время рассматриваются в качестве наиболее вероятных факторов, определяющих приемлемость лекарственной формы лекарственного препарата (далее - приемлемость лекарственной формы) для ребенка и ее предпочтение. Вместе с тем, начальной фармацевтической разработкой готовых лекарственных препаратов для детей следует обеспечить создание минимального количества приемлемых лекарственных форм, способных удовлетворить потребности большинства детей в целевой возрастной группе (группах). Этого можно достичь путем разработки лекарственных форм, облегчающих введение повторных доз лекарственного препарата и являющихся приемлемыми лекарственными формами для детей разных возрастов.
6. Настоящее Руководство позволяет отказаться от практики применения у детей лекарственных препаратов, не предназначенных для педиатрической популяции или аптечного изготовления лекарственных препаратов для детей, и обеспечить:
преемственность фармацевтической разработки и последующей экспертизы регистрационного досье лекарственных препаратов для детей (воспроизведенных, инновационных, существующих и новых);
оптимальную скорость разработки лекарственных препаратов для детей;
реализуемость промышленного выпуска лекарственных препаратов, подходящих для применения у детей.
7. Положения настоящего Руководства следует учитывать в ходе фармацевтической разработки всех лекарственных препаратов для детей, информация о которой приводится в регистрационном досье указанных лекарственных препаратов. В зависимости от стадии разработки настоящее Руководство также учитывается при составлении планов клинических исследований с участием детей.
8. По мере накопления клинических и фармацевтических данных во время разработки и последующего жизненного цикла лекарственного препарата фармацевтический дизайн готового лекарственного препарата для детей в раннем клиническом исследовании может отличаться от его фармацевтического дизайна в заключительных исследованиях, необходимых для получения разрешения на производство и реализацию. В ходе начальной разработки следует изучить пригодность и безопасность предлагаемого лекарственного препарата для детей, рассмотреть с точки зрения приемлемости лекарственной формы вопросы выбора пути введения, вида лекарственной формы, потребностей в дозе (пределов дозирования), вспомогательных веществ в составе лекарственного препарата для детей, устройства для его введения. При надлежащем обосновании в начальных клинических исследованиях допускается использовать предварительную версию лекарственного препарата (лекарственный препарат, разрешенный для клинических исследований). Однако это не освобождает заявителя от необходимости разработки готового лекарственного препарата для детей, который будет производиться и контролироваться в промышленных условиях. Таким образом, предварительные версии готовых лекарственных препаратов разрешенных для клинических исследований, только на основании указания сведений о возможности их применения у детей в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше), не подлежат серийному промышленному производству, выпуску в обращение и реализации без дополнительных обоснований и надлежащих проверок. Переход от предварительной версии готового лекарственного препарата для детей разрешенного для клинических исследований к лекарственному препарату, производимому в объеме промышленных серий, всегда обосновывается соответствующими связующими исследованиями на протяжении разработки.
9. По мере накопления знаний фармацевтическими производителями следует пересматривать полезность (практичность), качество, безопасность и эффективность разрешенных готовых лекарственных препаратов для детей в интересах детей и лиц, обеспечивающих уход за ними.
10. Настоящее Руководство не содержит описания каких-либо аспектов фармацевтической разработки готовых лекарственных препаратов для детей, также применяющихся к готовым лекарственным препаратам для взрослых. Настоящее Руководство не следует рассматривать как содержащее исчерпывающую информацию и исключающее наличие других аспектов, значимых для фармацевтической разработки готовых лекарственных препаратов для детей. Производитель фармацевтической продукции вправе обосновать отклонение от настоящего Руководства, связанное с наличием других аспектов, значимых для фармацевтической разработки готовых лекарственных препаратов для детей. Перечисленные в настоящем Руководстве примеры не следует рассматривать в качестве единственно возможных вариантов.
II. Определения
11. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"верификация модификации лекарственной формы для детей (verification of a modification)" - полученное на основании новых результатов аналитических (биоаналитических) исследований, данных научной литературы и практического опыта подтверждение того, что предлагаемая модификация лекарственной формы не изменяет фармацевтических характеристик первоначального лекарственного препарата для детей и не оказывает отрицательного влияния на его безопасность и (или) эффективность;
"готовый лекарственный препарат для детей (pediatric medicine product, pediatric medicinal product)" - лекарственный препарат для детей в потребительской упаковке с вложенным в нее дозирующим устройством и устройством для введения, а также инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш);
"лекарственный препарат для детей (pediatric preparation)" - лекарственный препарат в лекарственной форме детской дозировки (например, таблетки 5 мг, раствор для инъекций 5 мг/мл) или в лекарственной форме, позволяющей при однократном применении обеспечить детскую дозировку, содержащийся в упаковке с соответствующей маркировкой (например, раствор для инъекций 5 мг/мл, 1 мл=5 мг или 2 мл=10 мг);
"лекарственный препарат для детей, соответствующий их возрасту (age-appropriate pediatric medicine)" - лекарственный препарат, фармацевтический дизайн которого позволяет использовать его для целевой возрастной группы (групп) детей;
"лекарственная форма для детей (pediatric formulation)" - дозированная лекарственная форма лекарственного препарата для детей определенного состава;
"модификация (modification)" - совокупность операций перед введением лекарственного препарата пациенту, проводимых с целью его доставки пациенту на основе альтернативной стратегии (например, путем улучшения доступности лекарственного препарата для детей или коррекции дозы);
"предварительная версия лекарственного препарата или лекарственный препарат, разрешенный для клинических исследований (preliminary preparation (as called enabling preparation)" - лекарственный препарат в относительно простой и удобной для приготовления лекарственной форме, который позволяет проводить доклинические и (или) ранние клинические исследования, возможные только после разработки готового лекарственного препарата, соответствующего возрасту детей;
"приемлемость лекарственной формы лекарственного препарата для детей" (patient acceptability) - характеристика назначенного лекарственного препарата, обозначающая способность и готовность пациента к его применению, а лица, обеспечивающего уход за ним, - к оказанию помощи при приеме (введении) лекарственного препарата;
"фармацевтическая разработка (pharmaceutical development)" - совокупность аспектов, описываемых в разделе 3.2.Р модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата, в разделе 6.0 общей характеристики лекарственного препарата и в инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше). Представляет собой процесс разработки, включая все относящиеся к нему фармацевтические аспекты (например, контроль сырья, валидация аналитических методик и т.д.) из активной фармацевтической субстанции лекарственного препарата для детей, подходящего для введения самим ребенком или лицом, обеспечивающим уход за ним;
"фармацевтический дизайн готового лекарственного препарата (pharmaceutical design of a medicine)" - совокупность элементов готового лекарственного препарата, включающая состав, лекарственную форму, путь введения, частоту дозирования, упаковку, дозирующее устройство или устройство для введения, а также инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата (листок-вкладыш).
III. Общие подходы к фармацевтической разработке лекарственных средств для применения в педиатрической практике
12. Любой лекарственный препарат для детей следует разрабатывать для удовлетворения потребностей пациентов и его серийного производства. Для достижения этих целей применяется систематический подход к фармацевтической разработке в соответствии с руководством по фармацевтической разработке лекарственных средств, принимаемым Евразийской экономической комиссией.
13. Если применимо, следует установить профиль качества лекарственного препарата для детей с учетом конкретных потребностей детской категории населения. На основе профиля качества лекарственного препарата для детей определяются его критические показатели качества, лекарственная форма, а также параметры процесса производства, которые могут повлиять на них. Такой подход поможет определить фармацевтический дизайн готовых лекарственных препаратов для детей.
14. Принимая решение о разработке фармацевтического дизайна готового лекарственного препарата для детей, помимо аспектов, обсуждаемых в разделах V-XI настоящего Руководства, следует также учитывать:
минимальный возраст, соответствующую физиологию развития и возрастные характеристики детей целевой возрастной группы (групп);
состояние, подлежащее лечению, и связанные с этим состоянием особенности ребенка (например, дети с физическими или умственными недостатками, необходимость ограничения потребления жидкости, высокая вероятность совместного лечения несколькими препаратами, неспособность проглатывания из-за критических заболеваний);
критичность дозы (крутой наклон кривой "доза - фармакодинамический ответ", узкий терапевтический диапазон) и режим дозирования (расчет дозы, подбор дозы, определение диапазона доз);
возрастную активность детей целевой возрастной группы (групп) (например, дошкольной, школьной);
максимальную продолжительность лечения и частоту дозирования;
условия, в которых будет применяться лекарственный препарат (например, в стационарных или амбулаторных условиях);
другие особенности ребенка, лиц, осуществляющих уход за ним, и их поведение.
IV. Характеристики активной фармацевтической субстанции
15. При выборе активной фармацевтической субстанции следует принимать во внимание такие ее физико-химические характеристики, которые обеспечивают возможность ее использования для производства готового лекарственного препарата для детей. Например, в некоторых случаях для производства жидкого лекарственного препарата может потребоваться фармацевтическая субстанция с улучшенной растворимостью (например, использование иной соли или замена фармацевтической субстанции в виде основания на соль этой фармацевтической субстанции). Кроме того, повышению степени приемлемости лекарственной формы для детей может способствовать выбор менее растворимой формы фармацевтической субстанции для преодоления вкусовых проблем (например, обратная замена фармацевтической субстанции в виде соли на основание этой фармацевтической субстанции).
16. На ранней стадии фармацевтической разработки рекомендуется выбрать форму фармацевтической субстанции (кислота, основание, соль, полиморфное вещество, химическое соединение растворенного вещества с растворителем и т.п.) с учетом свойств, влияющих на разработку готовых лекарственных препаратов для детей. Выбранная форма фармацевтической субстанции должна позволить разработать лекарственный препарат для детей, соответствующий их возрасту, для использования в целевой возрастной группе. Форма активной фармацевтической субстанции, выбранная для разработки лекарственной формы для детей, может отличаться от формы активной фармацевтической субстанции, используемой для разработки лекарственной формы для взрослых.
V. Путь введения и лекарственная форма
1. Фармацевтическая разработка для всех путей введения
17. Для каждой из целевых возрастных групп детей следует рассмотреть и обосновать выбор конкретной лекарственной формы и пути ее введения. Обоснование включает в себя как минимум:
состояние, подлежащее лечению;
продолжительность лечения;
свойства активной фармацевтической субстанции;
необходимость применения вспомогательных веществ в лекарственной форме для детей (и их безопасность);
дозирующие устройства и устройства для введения лекарственного препарата;
результаты исследования стабильности;
анализ требований к дозировке лекарственного препарата;
оценку риска ошибок дозирования;
аспекты применения (например, простота введения и приемлемость лекарственной формы для детей).
18. С целью обеспечения адекватного лечения детей всех целевых возрастных групп и при необходимости с учетом различного состояния здоровья, профиля развития заболевания или особенностей поведения детей для одной и той же фармацевтической субстанции может потребоваться выбор различных путей введения и (или) лекарственных форм.
19. Привлекательность готовых лекарственных препаратов для детей должна быть тщательно сбалансирована с риском неадекватной приемлемости лекарственной формы для детей и случайным приемом и проанализирована в отношении всех аспектов лекарственного препарата (лекарственной формы, состава, дозировки, первичной и вторичной упаковок).
2. Фармацевтическая разработка лекарственных форм для приема внутрь в педиатрической практике
20. Прием внутрь может быть достигнут посредством использования нескольких видов лекарственных форм. При приеме внутрь основными являются жидкие и твердые лекарственные формы. При выборе следует учитывать преимущества и недостатки конкретной лекарственной формы для детей целевой возрастной группы (групп).
21. Твердые однодозовые лекарственные формы для приема внутрь могут обеспечить стабильное и легкое дозирование. Однако при необходимости индивидуально подобранного дозирования возрастает количество дозировок для лечения пациентов возрастной целевой группы (групп). Для расширения диапазона дозирования таблеток используют разделительные риски, позволяющие вводить часть полной дозы таблеток, или одновременный прием нескольких таблеток, если они имеют небольшой размер, содержащих только часть требуемой дозы, для доставки необходимой дозы.
22. Порошки, гранулы и жидкости для приема внутрь обычно обеспечивают больший диапазон дозирования, чем твердые однодозовые лекарственные формы. Некоторые твердые однодозовые лекарственные формы для приема внутрь (например, диспергируемые или шипучие) предназначены для диспергирования, суспендирования или растворения перед применением. Для расширения диапазона дозирования лекарственного препарата не следует использовать часть раствора, суспензии или эмульсии лекарственного препарата для детей. Однако в определенных случаях такой подход может быть оправдан при условии, что процедура приготовления лекарственного препарата к приему была надлежащим образом валидирована (например, важны легкость приготовления жидкого препарата, однородность образующейся жидкости и легкость измерения необходимого объема). Как правило, следует избегать многоэтапных процедур, поскольку они увеличивают риск ошибок при дозировании.
