КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 3 ноября 2020 года N 19
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях гармонизации предъявляемых к проведению клинических исследований лекарственных препаратов требований, установленных законодательством государств - членов Евразийского экономического союза,
рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при проведении клинических исследований лекарственных препаратов применять Руководство согласно приложению.
Врио председателя Коллегии
Евразийской экономической комиссии
В.Назаренко
Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 3 ноября 2020 года N 19
Руководство по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство содержит указания для спонсоров в отношении планирования, проведения, анализа и оценки клинических исследований лекарственного препарата в процессе его клинической разработки, а также содержит указания по работе экспертов, ответственных за подготовку резюме по заявлению и оценку доказательства эффективности и безопасности лекарственного препарата, преимущественно по результатам клинических исследований на поздних фазах разработки лекарственного препарата.
2. В настоящем Руководстве описаны основные принципы применения биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов. Настоящее Руководство не содержит положений об использовании конкретных статистических процедур и методов. Практические шаги, обеспечивающие надлежащую реализацию указанных принципов, являются обязанностью спонсора. Настоящее Руководство содержит общие положения об интеграции данных из разных клинических исследований. Некоторые принципы и процедуры, касающиеся управления данными и мониторинга при проведении клинических исследований содержатся в других актах органов Евразийского экономического союза.
3. Представленные принципы применимы для различных направлений клинических исследований лекарственных препаратов. В соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79, ответственность за статистическую работу, связанную с клиническими исследованиями лекарственных препаратов, возлагается на квалифицированного и опытного статистика. Роль и ответственность статистика клинического исследования в связке с другими специалистами по клиническому исследованию состоит в обеспечении правильного применения принципов биостатистики в клинических исследованиях, обосновывающих разработку лекарственного препарата.
4. В протоколе, написанном до начала проведения клинического исследования, необходимо четко изложить основные характеристики его дизайна, а также принципиальные особенности предлагаемого статистического анализа каждого клинического исследования. Полнота выполнения процедур, предусмотренных протоколом, и корректность планирования априори первичного анализа будет отражаться на корректности конечных результатов и выводов исследования. Протокол и последующие поправки подлежат одобрению персоналом, ответственным за данную деятельность, включая статистика клинического исследования. Статистик клинического исследования должен убедиться, что протокол и поправки охватывают все значимые статистические аспекты (с использованием соответствующей технической терминологии).
5. Принципы, изложенные в настоящем Руководстве, применимы в первую очередь к проведению клинических исследований на поздних этапах разработки лекарственных препаратов, многие из которых являются исследованиями, подтверждающими эффективность лекарственных препаратов. Кроме эффективности первичной переменной подтверждающих клинических исследований лекарственных препаратов может быть переменная безопасности (например, нежелательное явление, лабораторная переменная или электрокардиографический параметр), фармакодинамическая или фармакокинетическая переменная (как в случае проведения подтверждающего исследования биоэквивалентности). Более того, некоторые подтверждающие результаты могут быть получены за счет объединения данных разных исследований, поэтому некоторые принципы, предусмотренные настоящим Руководством применимы к этой ситуации. Несмотря на то что ранние фазы разработки лекарственного препарата состоят преимущественно из клинических исследований, имеющих поисковый характер (пункты 16 и 17 настоящего Руководства), статистические принципы, изложенные в настоящем Руководстве, применимы и для них. Принципы, изложенные в настоящем Руководстве, следует, по возможности, применять ко всем фазам клинической разработки.
6. Подходы, описанные в настоящем Руководстве, позволяют минимизировать систематические ошибки и максимизировать точность (прецизионность) статистических оценок. Следует максимально полно выявить потенциальные источники систематических ошибок для того, чтобы попытаться их ограничить. Наличие систематических ошибок может серьезно сказываться на способности получения достоверных выводов по результатам клинических исследований.
7. Некоторые источники систематических ошибок обусловлены дизайном исследования (например, такое распределение субъектов по группам исследования, при котором пациенты с низким риском систематически попадают в одну из групп). Другие источники систематических ошибок возникают во время проведения и анализа клинического исследования лекарственных препаратов. Например, нарушение протокола и исключение субъекта из анализа, основанное на знании конкретного исхода для этого субъекта, являются возможными источниками систематических ошибок, способными повлиять на правильную оценку эффекта вмешательства. Поскольку систематические ошибки могут возникать по неявным или неизвестным причинам, а их влияние не поддается прямому измерению, необходимо оценивать устойчивость полученных результатов и основных выводов исследования. Устойчивость полученных результатов и итоговых выводов подразумевает, что выполнение анализа на основании альтернативных предположений или аналитических подходов не оказывает существенного влияния на эффект вмешательства и первичные выводы исследования. Интерпретация статистических мер неопределенности эффекта вмешательства и сравнений вмешательств должна предусматривать учет потенциального вклада систематических ошибок в р-значение, доверительный интервал и выводы.
8. Поскольку преобладающие подходы к планированию и анализу клинических исследований лекарственных препаратов основывались на частотных статистических методах, при обсуждении проверки гипотез и (или) доверительных интервалов указания настоящего Руководства касаются использования преимущественно частотных методов статистического анализа. При этом допускается использование иных подходов к статистическому анализу и проверке гипотез, не основанных на частотных методах (байесовский подход и др.), если основания для их использования четко определены, а получаемые результаты и выводы достаточно устойчивы.
II. Определения
9. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"байесовский подход" - подход к анализу данных, позволяющий получить апостериорное распределение вероятности некоторого параметра (например, эффекта вмешательства) на основании наблюдаемых данных и априорного распределения вероятности такого параметра и использующий полученное апостериорное распределение в качестве основы для статистического вывода;
"безопасность и переносимость" - безопасность лекарственного препарата, характеризующая медицинский риск для субъекта, обычно оцениваемый в клиническом исследовании с помощью лабораторных тестов (включая клиническую биохимию и гематологию), определения витальных признаков, клинических нежелательных явлений (заболеваний, симптомов и жалоб) и других специальных тестов на безопасность (например, электрокардиограмма, офтальмологическое обследование), а также переносимость лекарственного препарата характеризующая степень, с которой явные нежелательные реакции могут переноситься субъектом исследования;
"взаимодействие (качественное и количественное)" - случай, при котором контраст вмешательств (например, разница между исследуемым лекарственным препаратом и контрольным вмешательством) зависит от другого фактора (например, клинического центра, который участвует в исследованиях лекарственного препарата). Количественное взаимодействие обозначает случай, при котором величина контраста различается для разных уровней фактора, тогда как в случае качественного взаимодействия направление контраста различается по меньшей мере для одного уровня фактора;
"включенный термин" - термин низшего уровня в иерархическом словаре, с помощью которого кодируется описание, сделанное исследователем;
"выбывший субъект" - субъект клинического исследования, который по какой-то причине не смог продолжить исследование до последнего визита, предусмотренного для него протоколом исследования;
"генерализуемость", "генерализация (обобщаемость)" - степень, с которой данные клинического исследования можно надежно экстраполировать с субъектов исследования на более широкую популяцию пациентов с использованием более широкого диапазона клинических условий применения лекарственного препарата;
"двойное маскирование" - метод сохранения ослепления при распределении комплектов лекарственных препаратов для осуществления вмешательства при проведении клинического исследования в случае, если нельзя выполнить 2 идентичных вмешательства. Комплекты лекарственных препаратов готовят для вмешательства А (активный лекарственный препарат и неотличимое от него плацебо) и для вмешательства В (активный лекарственный препарат и неотличимое от него плацебо). Затем субъекты клинического исследования получают 2 вида вмешательств: либо активный лекарственный препарат А и плацебо В, либо плацебо А и активный лекарственный препарат В;
"исследование не меньшей эффективности (безопасности)" - исследование, основной целью которого является подтверждение того, что ответ на исследуемое вмешательство не является клинически менее выраженным относительно ответа на вмешательство сравнения (активного лекарственного препарата или плацебо);
"исследование превосходства" - исследование, основной целью которого является подтверждение того, что ответ на исследуемое вмешательство превосходит таковой на вмешательство сравнения (активный лекарственный препарат или плацебо-контроль);
"исследование эквивалентности" - исследование, основной целью которого является подтверждение того, что ответ на 2 или более вмешательства различается на величину, не являющуюся клинически значимой. Как правило устанавливается, если истинная разница между вмешательствами находится между нижней и верхней границами эквивалентности клинически приемлемых различий;
"метаанализ" - формализованная оценка количественных доказательств из 2 и более исследований, направленных на решение одного и того же вопроса. Наиболее часто предусматривает статистическое объединение сводных статистик различных исследований, но в некоторых случаях понятие также используется для обозначения объединения первичных данных;
"надежность повторной оценки одним экспертом" - получение эквивалентных результатов при проведении клинических исследований лекарственных препаратов с привлечением одного и того же эксперта (оценщика) в разных случаях;
"надежность повторной оценки разными экспертами" - получение эквивалентных результатов при проведении клинических исследований лекарственных препаратов с привлечением разных экспертов (оценщиков) в разных случаях;
"ослепленная проверка" - проверка и оценка данных за период между завершением клинического исследования лекарственных препаратов (последнее наблюдение последнего субъекта) и снятием ослепления в целях окончательной доработки плана анализа;
"переменная глобальной оценки" - единая переменная, обычно представляющая собой шкалу упорядоченных категориальных оценок (рейтингов), которая содержит объективные показатели и субъективное общее впечатление исследователя о состоянии или изменении состояния субъекта исследования;
"план статистического анализа" - документ, содержащий детализированное и описанное специализированным языком (с использованием технических терминов) изложение основных элементов анализа, указанного в протоколе, и включающий в себя детализированные процедуры проведения статистического анализа первичных и вторичных переменных, а также других данных;
"подтверждающее клиническое исследование" - клиническое исследование, при котором выполняется проверка заранее сформулированной гипотезы и которое контролируется в достаточной степени;
"полная анализируемая совокупность" - совокупность субъектов клинического исследования, которая максимально соответствует теоретической концепции (принцип "по намерению лечить") и формируется из совокупности всех рандомизированных субъектов клинического исследования за счет минимального и обоснованного исключения субъектов из исследования;
"предпочтительный термин" - термин в иерархическом словаре, объединяющий несколько включенных терминов и используемый для репортирования частоты возникновения какого-либо явления в рамках клинических исследований (например, обнаруженный исследователем у пациента симптом в виде боли в левой руке может быть закодирован с использованием термина "боль в суставе", который репортируется указывается в отчете в виде предпочтительного термина "артралгия");
"принцип "по намерению лечить" - принцип, устанавливающий, что эффект вмешательства лучше всего оценивается с помощью анализа в зависимости от исходного намерения лечить субъект (то есть анализа запланированного режима вмешательства), а не от фактического режима вмешательства. В отношении субъектов исследования, распределенных в группу вмешательства, необходимо проводить наблюдение, оценку и анализ в составе исходной группы этого вмешательства (независимо от их фактического соответствия исходно запланированному курсу вмешательства);
"принцип "совокупность по протоколу", "валидные случаи", "выборка эффективности", "выборка поддающихся оценке субъектов" - принцип, устанавливающий, что эффект вмешательства лучше всего оценивается с помощью анализа фактического режима вмешательства (то есть анализа совокупности данных, полученных от подмножества субъектов, которые соответствовали требованиям протокола в достаточной степени для того, чтобы обеспечить способность полученных данных с высокой вероятностью отражать эффект вмешательства в соответствии с научной моделью исследования). Соответствие требованиям протокола включает в себя достижение субъектом клинического исследования необходимой степени вмешательства, доступность результатов измерений у данного субъекта и отсутствие серьезных нарушений данным субъектом требований протокола;
"промежуточный анализ" - анализ, направленный на сравнение групп вмешательств с точки зрения эффективности или безопасности в любой момент до завершения клинического исследования лекарственных препаратов;
"систематическая ошибка (статистическая и операционная)" - тенденция вызывать отклонения оценки эффекта вмешательства от его истинного значения систематически присущая любым факторам, связанным с дизайном, проведением, анализом и оценкой результатов клинических исследований лекарственных препаратов. Систематические ошибки, связанные с отклонениями при проведении клинического исследования, являются операционными, прочие систематические ошибки - статистическими;
"содержательная валидность" - степень пригодности оценок переменной (например, рейтинговой шкалы) для измерения изучаемого показателя;
"статистик клинического исследования" - статистик, имеющий образование, подготовку и опыт, достаточные для реализации принципов, изложенных в настоящем Руководстве, и ответственный за статистические аспекты исследования";
"суррогатная переменная" - переменная, которая позволяет измерить эффект вмешательства непрямым способом в случаях, когда прямое измерение клинического эффекта вмешательства невозможно или практически невыполнимо;
"устойчивость - степень чувствительности итоговых выводов к различным ограничениям в данных, статистическим допущениям и подходам к анализу данных;
"характеристическое отсутствие" - значение переменной, которое однозначным образом определяет либо отсутствие некоторого состояния (например, подтверждает отсутствие заболевания), либо подтвержденное отсутствие сведений о показателе (например, запланированный вариант ответа "не знаю" или "нет информации" наряду с ответами "есть" и "нет"). В отличие от пропущенного значения, которое может быть восполнено разными способами, характеристическое отсутствие однозначным образом определяет значение показателя;
"частотные (статистические) методы" - статистические методы, в которых используются критерии значимости и доверительные интервалы, которые можно интерпретировать с точки зрения частоты определенных исходов, наступающих в гипотетических повторных реализациях одной и той же экспериментальной ситуации;
"эффект вмешательства" - эффект, объясняемый действием вмешательства в клиническом исследовании лекарственного препарата. В большинстве клинических исследований искомый эффект вмешательства представляет собой сравнение (или контраст) 2 и более вмешательств;
"явление, возникшее при вмешательстве" - явление, возникшее у субъекта во время вмешательства (при его отсутствии до вмешательства) или усугубившееся по сравнению с состоянием субъекта до вмешательства.
Иные понятия, используемые в настоящем Руководстве, применяются в значениях, определенных Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза.
III. Статистические принципы при составлении программы клинической разработки лекарственного препарата
1. Контекст исследования
План разработки
10. Процесс клинической разработки нового лекарственного препарата осуществляется с целью выяснить, существуют ли диапазон доз и режим дозирования, при которых можно показать одновременную безопасность и эффективность лекарственного препарата в такой степени, что соотношение "польза - риск" будет приемлемым, а также определить субъектов исследования, которым лекарственный препарат может принести пользу, и показания к его применению.
11. Достижение указанных в пункте 10 настоящего Руководства целей, обычно требует упорядоченной программы клинических исследований (программы клинической разработки), каждое из которых имеет свои цели, в соответствии с Руководством по общим вопросам клинических исследований (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 11). Программу клинической разработки следует изложить в разделе 2.5 модуля 2 регистрационного досье лекарственного препарата (с указанием соответствующих временных точек принятия решений, позволяющих с достаточной гибкостью проводить модификации клинической разработки по мере накопления информации.
12. В регистрационном досье лекарственного препарата необходимо четко описать основные этапы программы и вклад в достижение поставленных целей, вносимый каждым исследованием. Интерпретация и оценка доказательств, полученных в рамках программы исследований, предусматривают синтез доказательств из отдельных исследований (в соответствии с подразделом 2 раздела VIII настоящего Руководства). Для облегчения синтеза доказательств необходимо использование стандартных характеристик исследований (например, словарей медицинских терминов, формулировок и сроков оценки основных измерений, процедур обработки отклонений от протокола и т.д.). Если медицинские вопросы освещаются в нескольких исследованиях, могут быть информативны такие методы синтеза информации, как статистическое резюме, обзор или метаанализ. По возможности эти вопросы необходимо представить в плане анализа, чтобы указать все соответствующие исследования и заранее определить все необходимые общие элементы дизайнов исследований. В указанном плане необходимо осветить другие существенные статистические проблемы (при наличии), способные повлиять на ряд исследований, включенных в общий план.
Подтверждающее клиническое исследование
13. Подтверждающие клинические исследования необходимы для получения надежного доказательства эффективности или безопасности исследуемого лекарственного препарата. В таких исследованиях ключевая интересующая гипотеза напрямую следует из основной цели исследования, она заранее сформулирована и является гипотезой, которая впоследствии проверяется по завершении исследования. В подтверждающем исследовании одинаково важно оценить с должной точностью (прецизионностью) величину эффектов, связанных с интересующим вмешательством, и сопоставить эти эффекты с их клинической значимостью.
14. Подтверждающие клинические исследования направлены на получение однозначного доказательства для подтверждения соответствующих гипотез (утверждений), поэтому степень соблюдения протокола и стандартных операционных процедур особенно важна. Все неизбежные изменения необходимо объяснять и описывать с одновременной оценкой их влияния. В протоколе клинического исследования необходимо представить обоснование дизайна каждого такого исследования и таких важных статистических аспектов, как основные параметры планируемого анализа. Каждое исследование должно касаться строго ограниченного круга вопросов.
