КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕКОМЕНДАЦИЯ

от 17 июля 2018 года N 11

О Руководстве по общим вопросам клинических исследований

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года и пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года,

в целях гармонизации требований, предъявляемых к проведению клинических исследований, установленных законодательством государств - членов Евразийского экономического союза,

рекомендует:

Государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для их регистрации согласно Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, и приведении регистрационных досье лекарственных препаратов в соответствие с указанными Правилами применять Руководство по общим вопросам клинических исследований согласно приложению.

Председатель Коллегии

Евразийской экономической комиссии

Т.Саркисян

Приложение

к Рекомендации Коллегии

Евразийской экономической комиссии

от 17 июля 2018 года N 11

Руководство по общим вопросам клинических исследований

I. Общие положения

1. Целью настоящего Руководства являются:

описание принципов и подходов к проведению отдельных клинических исследований лекарственных препаратов с участием человека в качестве субъекта (далее - клинические исследования) и стратегии разработки новых лекарственных препаратов в целом;

содействие экспертизе и признанию результатов клинических исследований, проведенных в исследовательских центрах третьих стран, путем поддержки единого понимания общих принципов, общих подходов к проведению клинических исследований и определения соответствующих терминов.

2. Принципы клинических исследований, установленные в настоящем Руководстве, также применимы к другим клиническим исследованиям (например, в области радиотерапии, психотерапии, хирургии, клинических исследований медицинских изделий и альтернативных методов лечения).

II. Общие принципы

1. Защита субъектов клинических исследований

3. Принципы и подходы к проведению клинических исследований, затрагивающих безопасность субъектов клинических исследований, отражены в Правилах надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79 (далее - Правила надлежащей клинической практики), соответствуют этическим принципам Хельсинкской декларации, принятой на XVIII Генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации в 1964 году, и должны соблюдаться при проведении всех клинических исследований.

Понятия, применяемые в настоящем Руководстве, используются в значениях, определенных Правилами надлежащей клинической практики.

4. До начала проведения клинического исследования ответственный за назначение клинических исследований представляет в уполномоченный орган государства - члена Евразийского экономического союза результаты доклинических или ранее проведенных клинических исследований, подтверждающих безопасность планируемого клинического исследования. Цель и сроки фармакологических и токсикологических исследований на животных, необходимых для начала клинического исследования заданной длительности, рассматриваются в руководстве по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, утверждаемом Евразийской экономической комиссией (далее - Комиссия). Роль таких исследований в отношении биологических препаратов описана в главе 5.3 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89.

5. В процессе разработки лекарственного препарата необходимо рассмотреть и оценить с позиций безопасности для субъектов клинических исследований результаты вновь появляющихся токсикологических и клинических исследований. На основании полученных результатов в целях обеспечения безопасности субъектов клинических исследований необходимо своевременно и соответствующим образом изменять планируемые и (при необходимости) проводимые в текущий момент времени клинические исследования. Защита субъектов клинических исследований является общей обязанностью исследователя, спонсора и экспертного совета организации (независимого этического комитета). Обязанности указанных сторон отражены в Правилах надлежащей клинической практики.

2. Научный подход к дизайну и анализу

6. Основой оптимальной разработки лекарственных препаратов является получение при проведении соответствующих исследований информации (экспериментальных доказательств) на поставленные основополагающие вопросы относительно эффективности и безопасности лекарственных препаратов. В каждом исследовании необходимо четко и однозначно указывать основную цель. Для достижения поставленной цели клинические исследования необходимо спланировать, провести и проанализировать в соответствии с научными принципами, а также по результатам исследований следует надлежащим образом составить отчет о них.

7. Клинические исследования классифицируют в соответствии с очередностью их проведения в течение клинической разработки лекарственного препарата или, как указано в таблице, в соответствии с их целями (представленные примеры не являются исчерпывающими).

Классификация клинических исследований по целям

Основополагающим принципом последовательно проводимых клинических исследований лекарственного препарата является влияние результатов предыдущих исследований на планирование последующих. Вновь возникающие данные нередко требуют изменения стратегии разработки лекарственных препаратов (например, результаты подтверждающего терапевтического исследования могут потребовать проведение дополнительных клинических исследований фармакологических свойств лекарственного препарата с участием человека).

8. При соблюдении требований Правил надлежащей клинической практики и руководства по оценке этнических факторов, влияющих на приемлемость клинических данных, утверждаемого Комиссией, наличие клинических данных, полученных в исследовательских центрах третьих стран, позволяет отказаться от повторного получения таких данных в Евразийском экономическом союзе.

III. Принципы и подходы к планированию клинических исследований и отдельных компонентов клинических исследований

1. Вопросы планирования клинических исследований и отдельных компонентов клинических исследований при разработке лекарственных препаратов

Доклинические исследования

9. При определении объема и сроков проведения доклинических исследований в целях последующего проведения клинических исследований важными аспектами являются:

а) длительность применения и планируемая курсовая доза у отдельных пациентов;

б) свойства или происхождение лекарственного препарата (например, длительный период полувыведения, биотехнологические препараты);

в) заболевание или состояние, являющееся целью лечения;

г) применение лекарственного препарата у особых групп пациентов (например, женщин с детородным потенциалом);

д) путь введения.

10. Сведения о доклинических (токсикологических, фармакологических и фармакокинетических) исследованиях в целях обоснования проведения клинических исследований представлены в руководстве по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов и главе 5.3 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза.

Исследования безопасности

11. Величину дозы для клинических исследований, впервые проводимых с участием человека, необходимо определить путем подробного анализа предварительных доклинических фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований в соответствии с руководством по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов. В ранних доклинических исследованиях для выбора начальной дозы необходимо получить достаточный объем данных и установить безопасную длительность ее применения, а также получить сведения о физиологических и токсикологических эффектах нового лекарственного препарата.

Фармакологические и фармакокинетические исследования

12. Отправная точка, направление разработки и клиническое изучение лекарственного препарата определяются профилем доклинических фармакологических и фармакокинетических свойств, который включает в себя следующие сведения:

а) фармакологическая основа главных эффектов (механизм действия);

б) зависимость "доза - эффект" и "концентрация - эффект" и продолжительность действия;

в) изучение потенциальных клинических путей введения;

г) систематизированные данные об общей фармакологии, включая фармакологические эффекты, влияющие на основные системы органов и физиологические реакции;

д) исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения.

Качество и количество исследуемых лекарственных препаратов

13. Необходимо надлежащее установление характеристик лекарственных препаратов, применяемых в клинических исследованиях, включая (если применимо) сведения о биодоступности. Состав лекарственного препарата должен соответствовать этапу его клинической разработки. Количество лекарственного препарата должно быть достаточным для испытания в последовательных исследованиях, направленных на изучение диапазона доз. В процессе разработки изучению могут подвергаться различные составы лекарственного препарата.

14. Установленные в исследованиях биоэквивалентности или другими способами взаимосвязи между составами лекарственного препарата необходимы при интерпретации результатов клинических исследований, проведенных на протяжении всей программы разработки лекарственного препарата.

Фазы клинической разработки лекарственного препарата

15. Клиническую разработку лекарственного препарата часто описывают как процесс, состоящий из четырех фаз (I-IV фазы разработки). Фаза разработки не всегда является достаточным основанием для классификации клинических исследований, поскольку тот или иной вид исследования может проводиться в рамках нескольких фаз. В связи с этим рекомендуется использовать описанную в подразделе 2 раздела II настоящего Руководства классификацию, основанную на целях исследования. Понятие "фаза" следует рассматривать как характеристику процесса разработки лекарственного препарата, а не свод требований к ней. Кроме того, фазы не подразумевают строгую последовательность исследований, поскольку для некоторых лекарственных препаратов план разработки в виде строгой последовательности исследования не подходит или является необязательным. Например, исследования фармакологических свойств лекарственного препарата с участием человека обычно проводятся в I фазе разработки, многие из них также осуществляются в рамках остальных трех фаз и при этом могут обозначаться исследователем как исследования I фазы разработки. Взаимосвязь между классификациями процесса изучения лекарственного препарата по целям и по фазам представлена на рисунке.

     Рис. Корреляция между фазами разработки и видами исследований.*

________________

* На матричном графе представлена взаимосвязь между фазами разработки и видами исследований по их цели, которые могут проводиться в рамках клинической разработки нового лекарственного препарата. Закрашенными кружками обозначены виды исследований, наиболее часто проводимые в определенную фазу разработки, незакрашенными кружками обозначены виды исследований, которые реже проводятся в указанную фазу разработки. Каждый кружок представляет собой отдельное исследование. Чтобы показать структуру отдельного исследования, от одного из кружков отходит пунктирная линия, соединяющаяся со столбиком, отражающим последовательность этапов отдельного исследования. Распределение кружков на графе свидетельствует о том, что вид исследования не полностью соответствует фазе разработки.

16. Разработка лекарственного препарата должна быть логическим поэтапным процессом, в котором результаты ранее проведенных клинических исследований с небольшим количеством участвующих субъектов используются для обоснования и планирования более крупных, хорошо продуманных исследований. В целях эффективной разработки нового лекарственного препарата необходимо на ранних этапах установить его характеристики и, основываясь на установленном профиле, составить дальнейший план изучения.

17. По результатам начальных исследований получают первые сведения о краткосрочной безопасности и переносимости, а также о фармакодинамических и фармакокинетических свойствах, необходимых для подбора оптимального диапазона доз и режима дозирования в рамках поисковых терапевтических исследований. Затем проводятся более крупные и длительные подтверждающие исследования в более разнообразной популяции пациентов. На всех этапах разработки, начиная с ранних исследований переносимости и краткосрочных фармакодинамических эффектов и заканчивая крупными исследованиями эффективности, необходимо исследовать зависимость "доза - эффект". Новые данные, полученные в ходе разработки, могут потребовать проведения дополнительных исследований, которые, как правило, являются частью более ранних фаз. Например, сведения о концентрации в крови, полученные по результатам поздних исследований, могут потребовать проведение исследования лекарственных взаимодействий, а нежелательные реакции - проведение исследования подбора доз и (или) дополнительных доклинических исследований. Кроме того, в целях обоснования новых показаний к применению необходимо провести фармакокинетические или поисковые терапевтические исследования, которые рассматриваются в качестве исследований I и II фаз разработки.

I фаза разработки (наиболее типичный вид исследования - исследование фармакологических свойств лекарственного препарата с участием человека)

18. I фаза разработки начинается с первого введения нового исследуемого препарата человеку.

19. Несмотря на то что исследования фармакологических свойств лекарственного препарата с участием человека, как правило, являются исследованиями I фазы разработки, их проведение может потребоваться на более поздних этапах разработки лекарственного препарата. Исследования данной фазы разработки обычно преследуют не терапевтические цели, они могут проводиться у здоровых добровольцев или определенных групп пациентов (например, пациентов с легкой артериальной гипертензией). Потенциально высокотоксичные лекарственные препараты (например, цитотоксичные) обычно исследуют только с участием пациентов (то есть без участия здоровых субъектов исследования). На этой фазе разработки исследования могут быть открытыми, контролируемыми по исходным параметрам или для повышения надежности результатов рандомизированными и проводимыми слепым методом.