КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 29 января 2019 года N 3
О Руководстве по производству готовых лекарственных форм лекарственных препаратов
Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года,
в целях гармонизации законодательства государств - членов Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств для устранения различий в требованиях, предъявляемых к процессам производства готовых лекарственных форм лекарственных препаратов,
рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при детализации информации, содержащей описание процесса производства готовых лекарственных форм лекарственных препаратов в целях их регистрации в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, а также при внесении изменений в регистрационные досье лекарственных препаратов и приведении регистрационных досье лекарственных препаратов в соответствие с указанными Правилами применять Руководство по производству готовых лекарственных форм лекарственных препаратов согласно приложению. При этом исходить из того, что в случае, если реализация положений указанного Руководства осуществляется в соответствии с актами Евразийской экономической комиссии, применение таких положений осуществляется с даты начала применения соответствующих актов.
Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
Т.Саркисян
Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 29 января 2019 года N 3
Руководство по производству готовых лекарственных форм лекарственных препаратов
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство разработано в целях установления единых требований к представлению информации о процессе производства готовых лекарственных форм в разделе 3.2.Р.3 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата (далее - модуль 3 регистрационного досье), структура которого регламентирована Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее - Правила).
2. Основные положения настоящего Руководства гармонизированы с порядком представления информации о производстве готовых лекарственных форм в регистрационном досье лекарственного препарата в формате общего технического документа с учетом современных технологий производства и различных подходов к производству.
3. Настоящее Руководство разработано с учетом требований Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее - Правила надлежащей производственной практики), учитывает требования руководства по фармацевтической разработке лекарственных средств, утверждаемого Евразийской экономической комиссией (далее - Комиссия), и принципы управления рисками для качества, предусмотренные Правилами надлежащей производственной практики.
4. Цель настоящего Руководства - отметить все аспекты процесса производства, которые имеют важное значение для заявителя и уполномоченных органов (экспертных организаций) в сфере обращения лекарственных средств государств - членов Евразийского экономического союза, разъяснить вид и степень детализации информации, которая содержит описание процесса производства готовых лекарственных форм лекарственных препаратов и которую необходимо включить в модуль 3 регистрационного досье, прилагаемого к заявлению о регистрации.
5. В настоящем Руководстве также рассматривается применение требований Правил надлежащей производственной практики с точки зрения производства и системы поставок лекарственных препаратов с учетом нескольких (в том числе международных) производственных площадок.
6. Настоящее Руководство не устанавливает новые требования к зарегистрированным лекарственным препаратам. После регистрации держатель регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 147 Правил в отношении методов производства и контроля качества обязан учитывать современные научные данные, достижения в области технического прогресса и своевременно вносить изменения, которые могут потребоваться для обеспечения соответствия процесса производства и контроля качества лекарственных препаратов этим данным и достижениям.
7. Положения настоящего Руководства распространяются на изменения, вносимые в регистрационное досье зарегистрированных лекарственных препаратов в случае, если такие изменения в процессе производства лекарственных препаратов влияют на содержание регистрационного досье.
8. В соответствии с требованиями приложения N 1 к Правилам в регистрационном досье лекарственного препарата должно быть представлено описание способа производства (технологического процесса). Требования, предъявляемые к описанию способа производства (технологического процесса) в модуле 3 регистрационного досье, подробно изложены в настоящем Руководстве и дополняют приложение N 1 к Правилам.
9. В настоящем Руководстве также рассматриваются вопросы, связанные с аутсорсингом и такими новыми производственными практиками, как сложные производственные цепочки, а также вопросы, касающиеся длительных перерывов между технологическими стадиями и условиями транспортировки. Подробная информация о требованиях к процессам стерилизации приводится в руководстве по асептическим процессам в производстве, утверждаемом Комиссией.
10. Настоящее Руководство применяется в отношении производства готовых лекарственных форм лекарственных препаратов химического и растительного происхождения для их последующей регистрации.
11. Приведенные в настоящем Руководстве принципы описания способа производства (технологического процесса) готовых лекарственных форм лекарственных препаратов при формировании модуля 3 регистрационного досье также в целом применимы к биологическим лекарственным препаратам.
12. В соответствующих случаях положения настоящего Руководства могут применяться к радиофармацевтическим препаратам и исследуемым лекарственным препаратам химического происхождения.
II. Определения
13. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"время хранения (перерыва) между операциями" - установленный период времени, в течение которого материалы (исходное сырье, промежуточные продукты и нерасфасованная продукция перед ее заключительной упаковкой) могут храниться при заданных условиях хранения в ожидании очередной технологической стадии, при этом качество указанных материалов остается в пределах спецификации;
"испытания в режиме реального времени" - тесты, способные оценивать и обеспечивать качество продукции в процессе производства и (или) готовой продукции на основании данных технологического процесса, которые, как правило, включают в себя достаточно надежное сочетание определенных характеристик материалов и методов внутрипроизводственного контроля.
Иные понятия, используемые в настоящем Руководстве, применяются в значениях, установленных Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. N 19 "О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения".
III. Производство
14. В описании процесса производства должны отражаться данные о критических стадиях и промежуточной продукции и прослеживаться связь между фармацевтической разработкой, предложенной стратегией контроля и валидацией процесса. Разделы настоящего Руководства соответствуют структуре раздела 3.2.Р.3 модуля 3 регистрационного досье:
а) "З.2.Р.3.1. Производители";
б) "З.2.Р.3.2. Состав на серию (производственная рецептура)";
в) "3.2.Р.3.3. Описание производственного процесса и его контроля";
г) "3.2.Р.3.4. Контроль критических стадий и промежуточной продукции";
д) "З.2.Р.3.5. Валидация производственного процесса и (или) его оценка".
15. В регистрационном досье регистрируемого лекарственного препарата должны быть представлены сведения о деталях производства заявленного на регистрацию лекарственного препарата. Не следует указывать общую информацию, относящуюся к Правилам надлежащей производственной практики.
1. Производители
16. По каждой стадии процесса производства (включая упаковывание) необходимо представить сведения о всех участвующих производственных площадках (в том числе принадлежащих одному производителю) и испытательных лабораториях, включая контрольно-аналитические лаборатории (лаборатории по контролю качества). Необходимо указать следующую информацию:
а) наименование и адрес юридического лица;
б) наименование и фактический адрес производственной площадки;
в) сфера ответственности каждого производителя, включая контрактные производства;
г) информация о производителе, ответственном за выпуск продукции на рынок;
д) информация только о площадках, участвующих в производстве и контроле готовой продукции до выпуска.
2. Состав на серию (производственная рецептура)
17. Необходимо указать состав серии лекарственного препарата, соответствующий размеру этой серии. При наличии нескольких серий разного размера указывается по меньшей мере состав наибольшей и наименьшей серий планируемого размера (объема). Если планируется производство серий разного размера, указываются по меньшей мере составы наибольших и наименьших серий.
18. Использование нескольких размеров серий необходимо в достаточной степени обосновать с точки зрения отсутствия нежелательного влияния на критические показатели качества готового лекарственного препарата в соответствии с Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. N 19 "О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения".
19. Если нерасфасованная продукция компонуется в разных формах выпуска или упаковках, размер серии продукции должен определяться по первоначальному нерасфасованному количеству продукции до ее разделения. Если продолжительность последующих процессов и упаковывания считается критической (например, если речь идет об асептическом розливе произведенной продукции), необходимо указать наихудший сценарий схемы разделения продукции (например, по отношению к общему времени наполнения).
20. Размер серии продукции, подлежащей выпуску на рынок, должен соизмеряться с производственными мощностями оборудования. Оборудования должно быть достаточно для производства необходимого количества продукции в соответствии с технологическими возможностями. Например, размер промышленной серии твердых дозированных лекарственных форм должен составлять не менее 100000 единиц, если не представлено обоснование иного размера (например, при производстве орфанных лекарственных препаратов).
21. При наличии подсерий, сформированных и объединенных для последующей обработки, необходимо подтвердить соблюдение требования однородности серий, указать их состав и номер каждой серии соответствующего размера, число подсерий на серию планируемого размера (объема). Кроме того, если серия была разделена в конце процесса производства с целью учета производственной мощности оборудования, это должно быть четко указано (например, для твердых лекарственных форм, произведенных из подсерий в связи с возможностями технологического оборудования). Число подсерий каждой серии соответствующего размера должно быть обосновано.
22. При непрерывном производстве сведения о размере серии в традиционном понимании могут оказаться неприменимыми, однако следует определить, что подразумевается под серией (например, продолжительность времени или количество произведенной продукции (допускается указание значений этих параметров в виде диапазона значений)).
23. Кроме того, следует указать наименования, содержание всех ингредиентов, используемых в ходе производства, а также применяемые к ним стандарты качества. Ингредиенты, которые удаляются из продукта во время процесса производства (например, гранулирующие жидкости, растворители и газы), также должны быть указаны, но их содержание может быть указано в виде диапазона значений.
24. Следует также указать ингредиенты, которые используются по мере необходимости (например, кислоты и щелочи для корректировки величины рН). Избыток закладываемых ингредиентов необходимо четко указать в количественном выражении и обосновать в разделе 3.2.Р.2 модуля 3 регистрационного досье. При наличии соответствующего обоснования могут указываться верхний и нижний допустимые пределы (критерии приемлемости) фактического количества того или иного ингредиента (как активных фармацевтических субстанций, так и вспомогательных веществ). Если используемое количество активной фармацевтической субстанции рассчитывается из действительного количественного содержания данной активной фармацевтической субстанции в партии (факторизация), то такие данные должны быть указаны и обоснованы. Если для того чтобы общая масса серии была равна массе, предусмотренной в составе серии, используется другой ингредиент, то это также должно быть указано.
3. Описание процесса производства и контроль качества лекарственного препарата
Общие положения
25. Необходимо дать полное описание процесса производства лекарственного препарата и приложить к нему схему, на которой будет приведена каждая стадия процесса с соответствующим внутрипроизводственным контролем (при необходимости), а также указана (обозначена) каждая стадия, на которой материалы вводятся в производство. Если предлагается использовать в процессе контроля производства проектное поле, то это необходимо однозначно указать в описании процесса производства.
26. Описание производственного процесса должно быть надлежащим образом обосновано в разделе 3.2.Р.2 модуля 3 регистрационного досье данными по разработке (в частности, в отношении всех рабочих условий процесса производства и диапазонов значений параметров для этого процесса производства). Описание процесса производства с широкими диапазонами (шире, чем обычно принимается в качестве нормальных рабочих диапазонов) или условиями, заданными только верхним либо нижним пределом, как правило, требует более детального описания и (или) научного обоснования в разделе 3.2.Р.2 модуля 3 регистрационного досье. Валидация полномасштабного процесса производства определенных видов лекарственных препаратов на момент подачи заявления не требуется. Если результаты такого полномасштабного исследования отсутствуют в момент подачи регистрационного досье, в описании процесса производства необходимо указать значения параметров процесса производства, установленные во время разработки процесса производства. В случае возникновения необходимости внесения изменений в утвержденные параметры процесса производства по результатам проведенных в рамках валидации исследований полномасштабного производства эти изменения необходимо представлять в соответствии с приложением N 19 к Правилам.
27. Необходимо определить производственные стадии и критические точки, на которых проводятся:
а) контроль производства;
б) промежуточные испытания;
в) контроль готовой продукции.
28. В разделе 3.2.Р.2 модуля 3 регистрационного досье необходимо привести сведения, которые позволяют установить, в какой степени обеспечение качества готового лекарственного препарата внедрено в процесс производства. Процесс производства каждого готового лекарственного препарата должен иметь связанную с ним общую стратегию контроля, соответствующую его целевому назначению. Исходя из результатов исследований по разработке лекарственного препарата необходимо описать и критически оценить производственные процессы и контроль этих процессов с точки зрения общей стратегии контроля процесса производства. При этом следует предложить разные стратегии контроля в случаях:
а) выпускающих испытаний в режиме реального времени;
б) использования проектного поля;
в) осуществления непрерывного производства;
г) стандартного процесса производства.
29. Необходимо указать в разделе 3.2.Р.2 модуля 3 регистрационного досье, насколько степень обеспечения качества лекарственного препарата обеспечивается самим производственным процессом. Необходимо описать и критически оценить контроль процесса производства лекарственного препарата в рамках общей стратегии контроля процесса производства. Допускается использовать разные стратегии контроля в случаях:
проведения испытаний готовой продукции в режиме реального времени;
применения стратегии использования проектного поля;
использования стандартного процесса производства.
