Комментарий к Федеральному закону от 12 апреля 2010 года N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (постатейный)

Комментарий к статье 11. Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения

1. Вновь разрабатываемые лекарственные средства нуждаются в доклинических и клинических испытаниях. В соответствии с ч.1 комментируемой статьи доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства.

Понятие "доклиническое исследование лекарственного средства" дается в ст.4 комментируемого Закона и включает биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства.

Одним из основных путей получения новых лекарственных средств до недавнего времени являлся т.н. скрининг биологически активных веществ, однако данный метод чрезвычайно трудоемок (для выявления одного перспективного препарата проводятся десятки тысяч исследований). Путем скрининга и случайных наблюдений в свое время были найдены ценные препараты, вошедшие в медицинскую практику.

Современные методические подходы к созданию новых лекарств базируются на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, изучении патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе развития различных заболеваний, а также углубленном исследовании механизмов фармакологического действия. Достижения медико-биологических наук позволяют все шире проводить направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и определенной фармакологической активностью.

Доклиническое изучение биологической активности веществ принято разделять на фармакологическое и токсикологическое. Такое разделение условно, поскольку указанные исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех же принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

________________

Шилов Г.Н., Хоменко А.И., Евстигнеев В.В. Указ.соч.

Цель фармакологических исследований - определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных, что позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу. При этом следует учитывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют безопасности данного препарата для человека.

Вследствие наличия существенных видовых различий в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительности рецепторов и т.д. для установления общебиологических закономерностей действия исследуемого препарата на живой организм, исследование фармакологической активности и токсичности проводят на нескольких видах животных, которые филогенетически стоят ближе к человеку.

________________

Там же.

После синтеза перспективного химического соединения и установления его структуры и свойств, приступают к доклиническому этапу испытаний на животных. Этот этап включает описание процесса химического синтеза (приводятся данные о структуре и чистоте препарата), экспериментальную фармакологию (т.е. фармакодинамику), изучение фармакокинетики, метаболизма и токсичности.

Доклинические исследования, так же как и клинические, условно можно разделить на четыре фазы (этапа). Первый этап - отбор перспективных субстанций - включает в себя оценку патентных возможностей, основной фармакологический и биохимический скрининг, аналитическое изучение активной субстанции, токсикологические исследования с целью определения максимально переносимых доз.

Второй этап - фармакодинамика и фармакокинетика у животных - предусматривает детальные фармакологические исследования (основное действие, нежелательные реакции, длительность действия), изучение фармакокинетики препарата (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).

На третьем этапе доклинических исследований проводится оценка безопасности препарата, включающая исследования острой токсичности (однократное введение двум видам животных), хронической токсичности (многократное введение двум видам животных), токсичности по действию на репродуктивную систему (фертильность, тератогенность, пери- и постнатальная токсичность), а также исследование мутагенности, воздействия препарата на иммунную систему, выявление кожно-аллергических реакций.

Следующий, четвертый, этап - ранняя техническая разработка - предусматривает синтез в условиях производства, разработку аналитических методов для определения препарата, продуктов распада и возможного загрязнения, синтез препарата, меченного радиоактивными изотопами для фармакокинетического анализа, исследование стабильности, производство лекарственных форм для клинических исследований.

С момента утверждения лекарственного вещества для разработки, и в процессе тестирования на безвредность на животных, доклиническое исследование обычно продолжается от 1 до 3 лет, в среднем 18 месяцев.

________________

URL: http://www.cbio.ru/page/51/id/3470/.

2. Часть 2 комментируемой статьи определяет, что доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Приказом Росстандарта от 20 ноября 2014 года N 1700-ст "О введении в действие межгосударственного стандарта" с 1 августа 2015 года введен в действие для добровольного применения в Российской Федерации в качестве национального стандарта Российской Федерации ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики". Указанным приказом с 1 августа 2015 года отменен ранее действующий Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики" (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 2 декабря 2009 года N 544-ст).

ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики" устанавливает принципы надлежащей лабораторной практики, предназначенные для применения при проведении неклинических исследований безопасности объектов испытаний, содержащихся в лекарственных средствах, пестицидах, косметической продукции, ветеринарных препаратах, пищевых и кормовых добавках, а также химических веществах промышленного назначения. Цель испытаний состоит в том, чтобы получить данные о свойствах объектов испытаний и/или об их безопасности для здоровья человека и/или окружающей среды. Данный стандарт идентичен международному документу "Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)".

Правила лабораторной практики были утверждены приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 года N 708н "Об утверждении Правил лабораторной практики". Они устанавливают требования к организации, планированию и проведению доклинических исследований лекарственных средств для медицинского применения, оформлению результатов и контролю качества указанных исследований на территории Российской Федерации. В соответствии с п.2 Правил, организацию проведения доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения осуществляет его разработчик. Доклинические исследования включают в себя проведение биологических, микробиологических, иммунологических, токсикологических, фармакологических, физических, химических и других исследований лекарственного средства для медицинского применения путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств его безопасности, качества и эффективности.

3. В ч.3 комментируемой статьи предусмотрено, что разработчики лекарственных средств могут привлекать научно-исследовательские организации, образовательные организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования, для организации и проведения доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения. Аналогичное положение содержится в вышеуказанных Правилах лабораторной практики (п.3 Правил).

Доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится по утвержденному разработчиком лекарственного средства плану с ведением протокола этого исследования и составлением отчета, в котором содержатся результаты этого исследования и заключение о возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения (ч.4 комментируемой статьи, п.6 Правил лабораторной практики).

В плане доклинического исследования излагаются схемы и график проведения доклинического исследования (включая его этапы и части), описываются цели, задачи, методы (в том числе методы обобщения и оценки результатов), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем животных.

В протоколе доклинического исследования фиксируются действия, связанные с выполнением процедур доклинического исследования, осуществляемые в соответствии с утвержденным планом этого доклинического исследования.