КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕКОМЕНДАЦИЯ

от 27 декабря 2022 года N 49

О Руководстве по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 и статьи 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях обеспечения применения единых подходов к составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях

рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 180 календарных дней с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при составлении содержащих документацию по химическому и фармацевтическому качеству разделов досье для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях, применять Руководство согласно приложению.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
М.Мясникович

Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 27 декабря 2022 года N 49

Руководство по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство содержит указания по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству, которая включается в досье исследуемого лекарственного средства (далее - досье) для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях, представляемое в уполномоченные органы (экспертные организации) государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены, Союз).

2. Досье не является копией регистрационного досье для лекарственных препаратов, которое позволяет подтвердить надлежащий (соответствующий уровню развития науки) уровень качества лекарственного препарата при его применении у пациентов. Сведения, представляемые в досье в отношении исследуемых лекарственных средств, должны содержать информацию о прогнозируемом риске применения исследуемого лекарственного средства, свойствах исследуемого лекарственного средства, этапе фармацевтической разработки (клинической фазе исследования), популяции пациентов, характере и тяжести заболевания, а также виде и продолжительности самого клинического исследования. В настоящем Руководстве представлены рекомендации относительно стандартных сведений, которые следует представить в разделе по качеству досье.

3. В настоящем Руководстве рассматривается порядок составления документации по химическому и фармацевтическому качеству исследуемого лекарственного средства и вспомогательных лекарственных препаратов (в том числе содержащих действующие вещества с установленным химическим строением, синтетические пептиды, синтетические олигонуклеотиды, лекарственное растительное сырье, лекарственные растительные препараты и химически определенные радиоактивные (радиоактивно меченые) вещества), которая включается в досье подлежащее подаче в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена для получения разрешения на проведение клинического исследования с участием человека. Настоящее Руководство содержит рекомендации в отношении исследуемых лекарственных средств и вспомогательных лекарственных препаратов, изучаемых в I-IV фазах клинических исследований, а также рекомендации в отношении модифицированных и немодифицированных референтных лекарственных препаратов (далее - препарат сравнения) и исследуемых лекарственных средств, подлежащих изучению в исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. При подготовке досье в части качества для II и III фаз клинических исследований следует учитывать влияние на пациента более высокой и длительной по сравнению с I фазой клинических исследований экспозиции исследуемого лекарственного средства. Ввиду большого разнообразия фармакологических классов лекарственных препаратов рекомендации, содержащиеся в настоящем Руководстве, являются рамочными и для отдельных групп исследуемых лекарственных средств, основанных на применении инновационных и (или) сложных технологий, могут потребовать представления более подробных данных. При использовании в исследуемом лекарственном средстве действующего вещества, входящего в состав лекарственного препарата, зарегистрированного в Союзе, в досье допускается включать сокращенный объем документации (то есть использовать упрощенное досье).

II. Общие указания по производству исследуемого лекарственного средства и составлению его досье

4. Исследуемые лекарственные средства следует производить в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77.

5. Нумерация разделов в досье должна соответствовать нумерации разделов, указанных в руководстве по содержанию досье исследуемого препарата, подаваемого для назначения клинических исследований и репортированию в рамках проведения клинических исследований, утверждаемом Евразийской экономической комиссией. В разделе IV настоящего Руководства нумерация заголовков подразделов приведена в соответствии с нумерацией соответствующих разделов досье.

6. На момент подачи заявления на проведение клинических исследований досье должно включать в себя актуальную информацию, относящуюся к данному этапу клинического исследования.

7. В отношении оценки качества действующих веществ и исследуемых лекарственных средств, подлежащих использованию в клинических исследованиях, описанных в разделе III настоящего Руководства, допускается ссылаться на соответствующие статьи Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. N 100 (далее - Фармакопея Союза), а при отсутствии в ней - на соответствующие статьи фармакопей государств-членов. Заявителю или спонсору следует подтвердить пригодность фармакопейной статьи (монографии) для надлежащего контроля качества активной фармацевтической субстанции (профиля примесей). В иных случаях следует представлять информацию о синтезе лекарственного средства, включая реагенты, растворители, катализаторы и вспомогательные вещества.

8. При формировании досье для проведения исследований биоэквивалентности воспроизведенных исследуемых лекарственных средств, описанных в подразделе 4 раздела III настоящего Руководства, заявителю или спонсору в отношении оценки качества таких исследуемых лекарственных средств следует ссылаться соответствующие статьи Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - на соответствующие статьи фармакопей государств-членов.

9. В отношении присутствующих примесей в исследуемом лекарственном средстве следует подтвердить безопасность применения этого исследуемого лекарственного средства по целевому показанию (показаниям) к медицинскому применению с учетом ожидаемой экспозиции у добровольцев и пациентов соответственно.

10. Понятие "аналитическая методика", используемое в настоящем Руководстве, применяется в значении, определенном в Руководстве по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утвержденном Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. N 113. Под понятием "аналитический метод" понимаются принципы анализа с использованием того или иного аналитического подхода.

III. Указания по представлению сведений о химическом и фармацевтическом качестве в досье

1. Указания по составлению разделов о химическом и фармацевтическом качестве, применяющиеся в отношении всех групп исследуемых лекарственных средств

2.1.S. Активная фармацевтическая субстанция

11. Допускается приводить в данном разделе ссылки на мастер-файл активной фармацевтической субстанции или сертификат соответствия монографии Европейской фармакопеи. Процедура работы с мастер-файлом на активную фармацевтическую субстанцию описана в приложении N 10 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78.

12. Если активная фармацевтическая субстанция входит в состав зарегистрированного лекарственного препарата в Союзе или в одном из государств-членов, допускается сделать ссылку на действующее регистрационное удостоверение. В заявлении спонсора исследований или производителя исследуемого лекарственного средства следует указать, что активная фармацевтическая субстанция имеет такое же качество, как и зарегистрированный лекарственный препарат. Следует указать наименование лекарственного препарата, номер регистрационного удостоверения, держателя регистрационного удостоверения и страну, выдавшую регистрационное удостоверение.

2.1.S.1. Общая информация относительно исходного сырья и материалов

13. Следует представить сведения о наименовании активной фармацевтической субстанции (например, рекомендуемое международное непатентованное наименование, фармакопейное наименование, химическое наименование (например, соответствующее номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК)), код по системе CAS-RN, лабораторный код, другие наименования или шифры при наличии). В отношении радионуклидов и радиоактивно меченых веществ, используемых в I фазе клинических исследований с участием человека в целях разработки нерадиоактивного исследуемого лекарственного средства, следует дополнительно указать радионуклид или радиоактивно меченое вещество.

14. В отношении радионуклидов указывается тип изотопа (по номенклатуре ИЮПАК).

15. В отношении радионуклидных генераторов как материнские, так и дочерние радионуклиды рассматриваются в качестве активной фармацевтической субстанции. В отношении наборов, меченых радиоактивно, следует указать часть исследуемого лекарственного средства, которая будет нести или связывать радионуклид, а также само радиоактивно меченое исследуемое лекарственное средство. В отношении органических химических прекурсоров представляются те же сведения, что и для активной фармацевтической субстанции.

16. В отношении лекарственного растительного сырья следует представить ботаническое наименование в соответствии с биноминальной системой (род, вид), разновидность, указание в ботаническом наименование автора и хемотип, а также части растения, определение растительного сырья, прочие названия (синонимы, упоминаемые в фармакопеях третьих стран) и лабораторный код.

17. Кроме того, для лекарственных растительных средств указывается соотношение лекарственного растительного сырья и экстрагента в исследуемом лекарственном средстве.

18. Следует представить имеющиеся на соответствующем этапе клинической разработки данные о структуре активной фармацевтической субстанции, включающие в себя установленную структурную формулу, молекулярную массу, хиральность и (или) стереохимические особенности молекулы.

19. В отношении радионуклидов или радиоактивно меченых веществ, используемых в 1 фазе клинических исследований с участием человека для разработки нерадиоактивного исследуемого лекарственного средства, следует представить структурную формулу до и, если она известна, после введения радиоактивной метки. В отношении наборов для радиофармацевтических исследуемых лекарственных средств представляется структурная формула лиганда до и, если она известна, после введения радиоактивной метки.

20. Кроме того, для лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных средств следует указать физическое состояние, тип экстракта, если известно - компонент (компоненты), значимый для терапевтической активности, или использованное аналитическое маркерное вещество (вещества), а также информацию о вспомогательных веществах в готовом исследуемом лекарственном растительном средстве.

21. Следует представить перечень физико-химических и иных значимых свойств активной фармацевтической субстанции, в том числе физико-химические свойства, которые могут повлиять на фармакологическую или токсикологическую безопасность, такие как растворимость, показатель константы ионизации (pKa), полиморфизм, изомерия, липофильность (log Р), проникающая способность и т.д.

22. Следует указать ядерные и радиофизические свойства радионуклидов и их источник (например, вызывающий деление и не вызывающий деления).

2.1.S.2 Процесс производства активной фармацевтической субстанции

23. Следует представить наименование, адрес места нахождения и ответственность каждого производителя, включая контрактных, а также каждой производственной площадки, вовлеченной в производство и исследования активной фармацевтической субстанции.

24. Следует указать производителя радионуклидов и радиоактивно меченых веществ, используемых в I фазе клинических исследований с участием человека в целях разработки нерадиоактивного исследуемого лекарственного средства.

25. Следует указать производителя радиофармацевтических прекурсоров и нерадиоактивных прекурсоров радиофармацевтических исследуемых лекарственных средств, а также источник любых материалов-мишеней для циклотронного облучения и производственную площадку, на которой происходит облучение.

26. В отношении химических веществ следует представить:

краткое резюме процесса синтеза;

блок-схему последовательности стадий синтеза, включая исходные материалы;

промежуточные продукты;

растворители;

катализаторы и ключевые реагенты на каждой стадии.

Процесс производства активной фармацевтической субстанции описывается в программе разработки исследуемого лекарственного средства в такой степени, чтобы было понятно, как в этот процесс вводятся примеси и почему предложенная стратегия контроля производственного процесса подходит.

27. Следует указать все значимые контроли производственного процесса. Если выявлены критичные стадии синтеза, следует описать их более подробно. При необходимости следует представить сведения о стериохимических свойствах исходных материалов. Допускается ссылаться на фармакопейные статьи для химических веществ, соответствующих требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - требованиям фармакопей государств-членов. В этом случае дополнительно следует обосновать пригодность упоминаемой фармакопейной статьи для надлежащего контроля качества активного вещества (профиль примесей), в том числе и путем представления необходимого объема информации о производственном процессе активной фармацевтической субстанции.

28. В отношении радионуклидов следует описать ядерные реакции, включая потенциальные нежелательные ядерные реакции и условия облучения. А также указать процессы очистки и сегрегации радиофармацевтического исследуемого лекарственного средства и органических химических прекурсоров.

29. В отношении лекарственного растительного сырья и исследуемых лекарственных растительных средств следует представить краткое резюме процесса производства и блок-схему последовательности стадий, начиная с выращивания растений или их сбора. Следует документировать примененные методы (методики) внутрипроизводственного контроля и обозначить основные производственные стадии.

30. Следует указать исходные материалы, использованные в производстве активной фармацевтической субстанции (например, сырье, исходные материалы, растворители, реагенты, катализаторы), а также краткое резюме по качеству и контролю всех показателей, рассматриваемых в качестве ключевых (критических), в том числе таких как необходимость контроля в целях ограничения содержания примесей в действующем веществе (например, хиральный контроль, контроль металлических катализаторов или контроль прекурсоров потенциально генотоксичных примесей).

31. Следует указать детали материалов мишеней для радионуклидов.

32. При наличии в синтезе критических стадий следует кратко обобщить испытания и критерии приемлемости их контроля.

33. Валидация производственного процесса в отношении активных фармацевтических субстанций, подлежащих использованию в клинических исследованиях, не проводится.

34. Если производственный процесс существенно отличается от производственного процесса серий, использованных в доклинических исследованиях, следует указать об этом. В этом случае следует представить блок-схему процесса производства активной фармацевтической субстанции, использованной в доклинических исследованиях.

35. Следует представить анализ всех существенных изменений в производственном процессе (например, изменение пути синтеза), которые могут повлиять на качество.

2.1.S.3. Описание характеристик активной фармацевтической субстанции

36. Следует представить соответствующие данные, подтверждающие структуры химических субстанций, используя подходящую методику.

37. В целях определения структуры радиофармацевтических веществ следует использовать аналогичные нерадиоактивные вещества. В наборе для приготовления радиофармацевтического исследуемого лекарственного средства (там, где это представляется возможным), следует привести описание структуры меченых радиоактивным изотопом субстанций.