Р 1.2.3156-13

     1.2. ГИГИЕНА, ТОКСИКОЛОГИЯ, САНИТАРИЯ

     

Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека

Руководство

1. Разработано Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (А.Ю.Попова, И.В.Брагина, В.Ю.Смоленский, Т.Ю.Завистяева, A.С.Гуськов, С.В.Сенников, С.М.Черненко); Федеральным бюджетным учреждением здравоохранения "Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ" Роспотребнадзора (X.X.Хамидулина, А.Р.Егиазарян, Д.Н.Рабикова, И.В.Замкова, Е.В.Дорофеева, Ю.О.Давыдова, О.С.Кузьмина); Федеральным бюджетным учреждением науки "Федеральный научный центр гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана" Роспотребнадзора (В.Н.Ракитский, Т.А.Синицкая, Г.И.Артюшкина, Е.Г.Чхвиркия); ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России (И.З.Мустафина, А.Л.Мишина, Т.А.Лукичева, Н.А.Солдатенкова, О.А.Гуськова, М.С.Орлов, Л.М.Симкалова, О.В.Митрохин, О.И.Аксенова, Н.В.Шестопалов, Л.С.Бойко); Федеральным государственным бюджетным учреждением "Научно-исследовательский институт экологии человека и гигиены окружающей среды им.А.Н.Сысина" Минздрава России (Ю.А.Рахманин, О.О.Синицына, З.И.Жолдакова, Р.И.Михайлова, B.С.Журков, Л.П.Сычева, Н.Н.Беляева, М.А.Пинигин, Ф.И.Ингель, Л.П.Хрипач, Н.А.Егорова, В.Н.Федосеева, О.Н.Савостикова, А.В.Алексеева, Е.А.Тульская, В.В.Юрченко, Л.В.Ахальцева, Л.А.Федотова, Н.И.Беляева, А.К.Маковецкая, Р.А.Мамонов, А.В.Цуканов); Федеральным бюджетным учреждением здравоохранения "Федеральный центр гигиены и эпидемиологии" Роспотребнадзора (А.И.Верещагин, А.А.Гарбузова); Федеральным бюджетным учреждением науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" Роспотребнадзора (Н.В.Зайцева, М.А.Землянова, О.В.Долгих).

2. Рекомендовано к утверждению Комиссией по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию при Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (протокол от 26 декабря 2013 г. N 4).

3. Утверждено врио Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 27 декабря 2013 г.

4. Введено в действие с момента утверждения.

УТВЕРЖДАЮ Врио руководителя Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главного государственного санитарного врача Российской Федерации А.Ю.Попова

I. Область применения и общие положения

1.1. Настоящее руководство применяется для выполнения исследований по оценке токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека в соответствии с международными требованиями Организации экономического сотрудничества и развития (далее - ОЭСР) с целью обеспечения качества испытаний, отвечающих требованиям надлежащей лабораторной практики, осуществления классификации их опасности и маркировки с использованием Согласованной на глобальном уровне системы классификации и маркировки химической продукции (далее - СГС), разработки эффективных профилактических мероприятий по минимизации риска воздействия химического фактора.

1.2. Настоящий документ устанавливает требования к проведению токсикологических исследований и классификации опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека.

1.3. Требования, изложенные в настоящем Руководстве, применяются при осуществлении государственной регистрации впервые внедряемых в производство и ранее не использовавшихся химических веществ и изготовляемых на их основе препаратов, потенциально опасных для человека; отдельных видов продукции, представляющих потенциальную опасность для человека; отдельных видов продукции, впервые ввозимых на территорию Российской Федерации, а также при осуществлении систематического исследования присутствующих на рынке химических веществ, их смесей и продукции на их основе.

1.4. Руководство разработано с целью обеспечения единой, научно обоснованной системы токсиколого-гигиенической оценки безопасности химических веществ и их смесей для здоровья человека, гармонизированной с международными правилами и нормами.

1.5. В Руководстве представлены методы испытаний по оценке токсичности химических веществ и их смесей, гармонизированные с основополагающими документами ОЭСР, и классификация опасности химической продукции в соответствии с СГС с целью получения данных о свойствах испытуемых объектов и/или об их безопасности для здоровья человека и среды его обитания.

1.6. Руководство включает в себя основные требования к планированию, организации проведения неклинических исследований, составлению протоколов и оформлению отчетов исследований, к организации работы экспериментально-биологических клиник (вивариев) в соответствии с основными принципами надлежащей лабораторной практики (далее НЛП), что позволяет обеспечивать достоверность результатов исследований, воспроизводимость и взаимное признание результатов исследований, проведенных Российской Федерацией, государствами - членами ОЭСР.

1.7. Руководство предназначено для специалистов испытательных центров (лабораторий) Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федерального медико-биологического агентства и научно-исследовательских организаций других ведомств, аккредитованных в установленном порядке, деятельность которых связана с проведением неклинических лабораторных исследований химических веществ и их смесей в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики, их оценкой и классификацией опасности.

II. Введение

В связи со вступлением Российской Федерации во Всемирную торговую организацию (ВТО) и подготовкой к присоединению к ОЭСР одним из основных требований является гармонизация подходов по оценке токсичности и опасности химической продукции в соответствии с требованиями ОЭСР, и гармонизация нормативных документов в соответствии с основополагающими документами ОЭСР, в т.ч. касающимися правил НЛП. Главным условием присоединения Российской Федерации к ОЭСР является взаимное признание результатов исследований, выполненных в лабораторных испытательных центрах, соответствующих принципам надлежащей лабораторной практики ОЭСР.

В рамках деятельности по присоединению России к ОЭСР большое внимание уделяется процедуре внедрения принципов НЛП в работу российских испытательных лабораторных центров, работающих в сфере неклинических лабораторных исследований объектов, содержащихся в пестицидах, косметической продукции, лекарственных средствах для медицинского применения, лекарственных средствах для ветеринарного применения, пищевых и кормовых добавках, а также в химических веществах промышленного назначения для обеспечения химической безопасности данной продукции для здоровья человека и окружающей среды. Сферы применения норм НЛП устанавливаются законодательно. В первую очередь это относится к разработке новых химических веществ, получению и использованию токсичных веществ и здравоохранению.

Первый вариант международных правил НЛП разрабатывался группой экспертов, созданной в 1978 г. в рамках Специальной программы по контролю химических продуктов OECD*, которую возглавляли американские специалисты. Впервые текст Правил был опубликован в 1981 г. и пересмотрен в 1997 г. Одновременно с пересмотром текста правил НЛП государствам, не являющимся членами ОЭСР, была предоставлена возможность на добровольной основе участвовать в соответствующей Химической программе ОЭСР после внедрения принципов НЛП.

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

Надлежащая лабораторная практика - НЛП - GLP (Good Laboratory Practice) - (ГОСТ Р 53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики") представляет собой систему норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований. Данные принципы применимы для всех испытаний в области медицинской и экологической безопасности, проводимых в целях регистрации и лицензирования химических веществ промышленного назначения, лекарственных средств, пестицидов, пищевых и кормовых добавок и др. Главная задача НЛП - обеспечить возможность полного прослеживания и восстановления всего хода исследования и гарантировать достоверность результатов лабораторных испытаний.

Принципы надлежащей лабораторной практики определены как система обеспечения качества, имеющая отношение к процессам организации, планирования, порядку проведения и контролю доклинических испытаний, связанных с определением безопасности исследуемого химического вещества.

В настоящее Руководство вошли методы оценки токсичности химических веществ и продукции на их основе, гармонизированные с основополагающими документами НЛП ОЭСР (OECD Test Guidelines).

Настоящее Руководство по оценке токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека разработано в соответствии с Приказом Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 N 708н "Об утверждении Правил лабораторной практики", Национальной программой реализации принципов надлежащей лабораторной практики ОЭСР в деятельности российских испытательных центров (лабораторий), утвержденной Распоряжением Правительства РФ от 28.12.2012 N 2603-р, Ведомственной программой Роспотребнадзора реализации принципов НЛП в области неклинических лабораторных исследований в деятельности испытательных центров от 08.05.2013 N 287 и национальными правилами и нормами, в основе которых лежат требования НЛП, и Руководства ОЭСР (прилож.1).

III. Основные термины, определения, аббревиатуры и сокращения

     
3.1. Термины и определения (справочно)

Аберрации хроматидного типа - структурные хромосомные нарушения, выявляемые как разрыв одной хроматиды или разрыв и соединение между хроматидами.

Абсорбированная доза (in vivo) - количество вещества, найденное в моче, экскрементах, выдыхаемом воздухе (если измерено), крови, органах и мышцах после удаления вещества с кожи.

Абсорбируемая доза - количество вещества, оставшегося на или в коже после смывания.

Абсорбция (поглощение) - процесс поглощения вещества тканью или проникновение вещества сквозь нее. Термин "абсорбция" относится к основному веществу и всем его метаболитам. Не путать с "биодоступностью".

Агонист - вещество, которое связывается с определенным рецептором и вызывает клеточный ответ (например, активацию транскрипции), подражая действию эндогенного лиганда, связывающегося с тем же самым рецептором).

Агония - предсмертное состояние либо неспособность выжить, даже при лечении.

Администрация испытательного центра (test facility management) - лицо или лица, официально возглавляющие испытательный центр и ответственные за организацию и соблюдение в нем принципов надлежащей лабораторной практики.

Аналогичный тест - тест, который структурно и функционально похож на валидизированный и утвержденный эталонный тестовый метод; используется взаимозаменяемо с аналогичным методом испытаний.

Андрогенность - способность химического вещества действовать подобно естественному андрогенному гормону (например, тестостерону) в организме млекопитающих.

Андрогенный - способность вещества оказывать положительное влияние на рост андрогензависимых тканей.

Анеуген - любое соединение или процесс, который, взаимодействуя с компонентами цикла деления митотических и мейотических клеток, приводит к анеуплоидии в клетках или организмах.

Анеуплоидия - любое отклонение от нормального диплоидного (или гаплоидного) числа хромосом на одну или более хромосом, но не на полный набор хромосом (полиплоидия).

Антагонист - лиганд или вещество, которое связывается с определенным рецептором, и само по себе не вызывает биологический ответ после связывания с рецептором, однако при этом блокирует или затрудняет действие эндогенного лиганда.

Антиандрогенность - способность химического вещества подавлять активность естественного андрогенного гормона (например, тестостерона) в организме млекопитающих.

Антитироидная активность - способность химического вещества подавлять активность естественного гормона щитовидной железы (например, Т3) в организме млекопитающих.

Антиэстрогенная активность - способность вещества подавлять действие -эстрадиола, оказываемое через рецепторы эстрогена.

Апоптоз - запрограммированная клеточная гибель, характеризующаяся серией этапов, ведущих к дезинтеграции клеток в мембранно-связанные частицы, которые затем элиминируются фагоцитозом или выбросом.

Аппаратное обеспечение (hardware) - физические компоненты компьютеризированной системы, включая как сам компьютер, так и его периферийные компоненты.

Архив (archive) - установленная зона или помещение (например, кабинет, комната, здание или компьютеризированная система) для безопасного хранения записей и данных.

Архивариус (archivist) - лицо, назначенное администрацией испытательного центра или испытательной площадки и несущее ответственность за управление архивом, т.е. операциями и процедурами по архивированию.

Асептические условия (aseptic conditions) - условия, существующие и предусмотренные для рабочей среды, при которых минимизируется возможность микробного и/или вирусного заражения.

Аспирация - проникновение жидкого или твердого химического продукта в трахею и нижние дыхательные пути непосредственно через ротовую или носовую полость либо косвенным путем - через рвоту.

Аудит исследования (study audit) - сравнение первичных данных и соответствующих записей с промежуточным и заключительным отчетами с тем, чтобы определить были ли первичные данные точно отражены в отчетах, было ли испытание проведено в соответствии с планом исследования и стандартными операционными процедурами, чтобы получить дополнительную информацию, не представленную в отчете, а также установить, были ли использованы в формировании данных нормативы, которые наносили бы ущерб их достоверности.

Аэрозоль - относительно стабильная во времени суспензия, газообразная среда, в которой рассредоточены мелкие твердые или жидкие частицы. Диаметр аэрозольных частиц составляет примерно от 0,001 m до 100 m.

Баланс масс - учет количества тестируемого вещества, входящего и выводимого из системы.

Безопасность (security) - защита компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или предумышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Также безопасность относится к персоналу, данным, коммуникационным связям, физической и логической защите компьютерных инсталляций.

Бесконечные дозы - количество химического вещества, применяемого на эпидермис, которого должно хватить для полного покрытия поверхности эпидермиса.

Биоаккумуляция (накопление) - увеличение, со временем, количества вещества в тканях (обычно в жировых тканях, после повторного воздействия); если поступление вещества в организм превышает скорость его удаления, организм накапливает вещество и возможно достижение токсичных концентраций вещества.

Биодоступность - часть введенной дозы, которая попадает в систему циркуляции или становится доступной в месте проявляемой физиологической активности. Обычно, термин биодоступность относится к исходному (родительскому) веществу, но может относиться и к его метаболиту. При этом речь идет только об одной химической форме. Важно заметить, биодоступность и абсорбция - это не одно и то же. Различие между, например, оральной абсорбцией (то есть, наличием вещества в стенках кишечника и в портальной циркуляции) и биодоступностью (то есть наличием в системной цикуляции и в тканях) может являться результатом химической деградации вещества, метаболизируемого в стенке кишечника, или обратного транспорта вещества в просвет кишечника, или результатом предсистемного метаболизма в печени, наряду с другими факторами. Биодоступность токсичного компонента (исходного вещества или метаболита) является важнейшим параметром при оценке степени риска для человека (экстраполяции от высокой дозы к низкой, экстраполяции при различных путях поступления) и для перехода от внешней (используемой) NOAEL или BMD дозы к внутренней. Для оценки воздействия на печень при оральном поступлении достаточно знать оральную абсорбцию. Однако для любого удаленного воздействия, проявляющегося не в точке поступления вещества, именно биодоступность, а не абсорбция является более надежным параметром для использования при оценке степени риска.

Биотрансформация - (обычно ферментативное) химическое преобразование изучаемого вещества в другое химическое соединение в теле животного. Синоним - "метаболизм".

Бляшкообразующая единица (БОЕ) - мера количества живых бактериофагов.

Большие делеции - делеции ДНК величиной более, чем несколько килобаз (которые эффективно выявляются в методах Spi-селекции и с lacZ-плазмидой).

Бромдезоксиуридин (англ. Bromodeoxyuridine, сокр. BrdU) - синтетический нуклеозид, используемый для выявления пролиферирующих клеток в живых тканях. В процессе репликации ДНК встраивается во вновь синтезируемую нить.

Валидизация - процесс, использующий научно обоснованные методы, которыми проверяется надежность, применимость и соответствие конкретного теста, подхода, метода или процесса для решения определенной задачи. Надежность определяется как степень воспроизводимости результатов теста внутри и между различными лабораториями в течение длительного времени, с использованием одного и того же стандартизированного протокола. Применимость метода тестирования описывает отношения между рассматриваемым методом и получаемым результатом и показывает, является ли данный метод значимым и полезным для заявленного применения с учетом выявленных ограничений. Вкратце - это степень, до которой метод испытаний правильно измеряет или предсказывает интересующий (биологический) эффект.

Валидация компьютеризированной системы (validation of a computerised system) - подтверждение того, что компьютерная система подходит для предусмотренной области применения.

Валидизированный метод анализа - метод анализа, для которого была проведена валидизация, чтобы проверить применимость (в т.ч. точность) и надежность для конкретных целей. Важно отметить, что валидизированный метод может не обладать достаточной точностью и надежностью для предполагаемого применения.

Валидизация моделей - процесс оценки способности модели согласованно описывать имеющиеся токсикокинетические данные. Модели могут быть оценены путем статистического и визуального сравнения предсказанных значений в сравнении с экспериментальными данными по отношению к общей независимой переменной (например, времени). Степень и глубина оценки должна соотноситься с предполагаемым использованием модели.

Вещества для оценки технической компетентности - подмножество из референсных веществ, включенных в Стандарт эффективности, которые могут использоваться в лабораториях, чтобы продемонстрировать техническую компетентность владения стандартизированным методом тестирования. Критерии отбора этих веществ, как правило, включают в себя то, что они позволяют получить диапазон ответов, коммерчески доступны, и для них имеются высококачественные результаты тестирования.

Вещество - в контексте СГС подразумевает химические элементы и их соединения в их природном виде или полученные в результате любого технологического процесса, включая любые добавки, необходимые для сохранения стабильности продукта, и любые примеси, привносимые при производстве, но исключая любой растворитель, если его удаление не влияет на стабильность вещества или изменения его состава.