44. Рандомизация вводит умышленный элемент случайности при назначении вмешательств субъектам в клиническом исследовании. Во время последующего анализа данных исследования она создает прочную статистическую основу для количественной оценки доказательств, относящихся к эффектам вмешательства, а также способствует получению групп вмешательств со схожими распределениями прогностических факторов (как известных, так и неизвестных). Вместе с ослеплением рандомизация помогает избежать возможных систематических ошибок при выборе субъектов и распределении их по группам, которые возникают вследствие предсказуемости назначаемых вмешательств.
45. В схеме рандомизации клинического исследования документально закрепляется случайное распределение вмешательств субъектам исследования. В наиболее простом случае это последовательный перечень вмешательств (или их последовательность в перекрестном исследовании) или соответствующих кодов по номеру субъекта исследования. Логистика некоторых исследований (например, имеющих фазу скрининга) может усложнить рандомизацию, однако конкретизированное и заранее спланированное назначение вмешательства или последовательности вмешательств субъекту должно быть четко описано. Разные дизайны исследований требуют разных процедур генерации схем рандомизации. Схема рандомизации должна быть воспроизводима в случае необходимости.
46. Несмотря на то, что простая или неограниченная рандомизация является допустимым подходом, некоторых преимуществ можно, как правило, добиться за счет блоковой рандомизации (рандомизации субъектов в блоки). Она помогает повысить сопоставимость групп вмешательств, особенно если характеристики субъектов могут со временем изменяться (например, в результате изменений тактики привлечения), а также обеспечивает надежную гарантию того, что группы вмешательств будут приблизительно равного размера. В перекрестных исследованиях она позволяет добиться получения сбалансированных дизайнов, характеризующихся повышенной эффективностью и более простой интерпретацией результатов. Необходимо тщательно подбирать длину блоков, чтобы они были достаточно короткими для ограничения потенциальной несбалансированности, но достаточно длинными, чтобы избежать предсказуемости в конце последовательности в блоке.
47. Исследователи и другой вовлеченный в клиническое исследование персонал, как правило, должны быть ослеплены в отношении длины блока. Той же цели можно достичь, используя две или более длины блоков, случайно выбираемых для каждого блока (теоретически в двойном слепом исследовании предсказуемость обычно не играет роли, однако фармакологические эффекты лекарственных препаратов могут дать возможность делать предположения, основанные на изучении закономерности).
48. В многоцентровых исследованиях необходимо организовать централизованную процедуру рандомизации. Рекомендуется использовать отдельную случайную схему рандомизации для каждого центра, то есть проводить стратификацию по центрам или распределять несколько полных блоков в каждый центр. В более общем смысле стратификация по важным прогностическим факторам, измеряемым в исходном состоянии, то есть до начала вмешательства (например, тяжесть заболевания, возраст, пол и др.), может оказаться ценным способом улучшения сбалансированности распределения в пределах страт. Она имеет большую потенциальную пользу в небольших исследованиях.
49. Использование более двух или трех факторов стратификации редко требуется, поскольку в такой ситуации сложно достичь баланса и это логистически проблематично. Использование процедуры динамического распределения, предусмотренной пунктом 52 настоящего Руководства может помочь сбалансировать одновременно по нескольким факторам стратификации при условии, что остальные процедуры исследования удастся адаптировать с учетом подобного подхода. Факторы, для которых была стратифицирована рандомизация, следует учитывать в ходе последующего анализа.
50. Очередной рандомизируемый в исследование субъект должен всегда получать вмешательство, соответствующее очередному свободному номеру в соответствующей схеме рандомизации (и в соответствующей страте, если рандомизация стратифицированная). Присваивать очередному субъекту исследования соответствующий номер и связанное с ним вмешательство необходимо только после подтверждения вступления такого субъекта в рандомизированную часть исследования.
51. В протоколе исследования не должно содержаться настолько подробного описания рандомизации, чтобы оно позволило бы предсказывать группу распределения (например, указания длины блоков). Спонсор или независимая третья сторона обязаны хранить саму схему рандомизации в закрытом доступе, обеспечивающем сохранение ослепления на протяжении всего исследования. Доступ к схеме рандомизации во время исследования должен учитывать возможность того, что в экстренном случае может потребоваться снятие ослепления с любого субъекта. В протоколе клинического исследования необходимо описать используемую процедуру, необходимую документацию, а также последующее лечение и оценку субъекта.
52. Динамическое распределение является альтернативной по отношению к рандомизации процедурой, при которой на назначение вмешательства субъекту влияет текущий баланс распределенных вмешательств, а также (в случае стратифицированного исследования) - страта, к которой принадлежит субъект, и баланс внутри нее. Необходимо избегать процедур динамического распределения, основанных на заранее определенных (детерминированных) алгоритмах, и для каждого назначенного вмешательства внедрить соответствующий элемент рандомизации. Для сохранения двойного ослепления исследования необходимо приложить максимум усилий. Например, знать код вмешательства могут только работники центрального офиса исследования, из которого осуществляется контроль за динамическим распределением, как правило, с помощью телефонного контакта. Это, в свою очередь, позволяет выполнить дополнительные проверки соответствия критериям отбора и упорядочивает вход в исследование и иные факторы важные для определенных разновидностей многоцентровых исследований. Тогда можно следовать обычной системе предварительной упаковки и маркировки запасов лекарственных препаратов для двойных слепых исследований, однако порядок их применения перестает быть последовательным. Желательно использовать соответствующие компьютерные алгоритмы, чтобы работники центрального офиса исследования оставались ослепленными в отношении кода вмешательства. При планировании динамического распределения необходимо тщательно оценить сложность логистики и потенциальное влияние динамического распределения на анализ.