КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕШЕНИЕ
от 14 января 2020 года N 1
В соответствии со статьями 30 и 56 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 14 Протокола о применении санитарных, ветеринарно-санитарных и карантинных фитосанитарных мер (приложение N 12 к Договору о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года), статьей 4, пунктом 7 статьи 7, пунктом 1 статьи 9 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 5 перечня актов Евразийской экономической комиссии по вопросам регулирования общих рынков лекарственных средств и медицинских изделий в рамках Евразийского экономического союза на 2017-2019 годы (приложение к распоряжению Совета Евразийской экономической комиссии от 17 мая 2017 г. N 15) Коллегия Евразийской экономической комиссии
решила:
1. Утвердить прилагаемое Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях.
2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.
Председатель
Коллегии Евразийской
экономической комиссии
Т.Саркисян
УТВЕРЖДЕНО
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 14 января 2020 года N 1
Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях
I. Общие положения
1. Настоящее Руководство применяется для анализа и оценки рисков при производстве разных, лекарственных средств, в том числе высокоактивных на общих производственных (технологических) линиях с целью установления допустимых пределов воздействия на здоровье.
2. При производстве разных лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях существует потенциальная опасность их перекрестной контаминации.
3. В случае если одно лекарственное средство в процессе совместного производства контаминирует другое лекарственное средство, его необходимо рассматривать с точки зрения создаваемого им риска для человека или животного, независимо от его положительного воздействия при применении по прямому предназначению. Присутствие таких контаминантов необходимо контролировать в соответствии с риском, который они представляют. Риск определяется содержанием контаминирующего вещества, которое можно признать безопасным для всех популяций. В целях идентификации возникающих рисков следует использовать допустимые пределы воздействия на здоровье, являющиеся производными безопасного порогового значения для содержания контаминирующего вещества. Применяемые производителем инструменты подхода к идентификации рисков должны быть основаны на использовании научной оценки фармакологических и токсикологических данных для критериев оценки: допустимой ежедневной экспозиции (PDE), пороге токсикологической угрозы (ТТС), приемлемой ежедневной экспозиции (ADE), предельной экспозиции на рабочем месте (OEL) что позволяет проводить анализ рисков и контроль экспозиции продуктов перекрестной контаминации для человека.
4. Инструменты подхода к идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, представленного в настоящем Руководстве, разработаны в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее - Правила производственной практики).
5. При достаточном обосновании для установления безопасных пороговых значений, указанных в пункте 4 настоящего Руководства, допустимо отклонение от основного подхода, описанного в разделе IV настоящего Руководства.
6. В процессе производства лекарственных средств к случайной перекрестной контаминации приводят неконтролируемый выброс пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов:
из активных фармацевтических субстанций, других исходных материалов, а также других видов продукции, обрабатываемых одновременно;
из остаточных загрязнений на оборудовании;
от одежды операторов.
Вследствие возможного риска производство определенных классов лекарственных средств (включая определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксические вещества и определенные высокоактивные лекарственные средства) требуется проводить в специально отведенных или выделенных помещениях и на специальном оборудовании.
7. В процессе производства лекарственных средств для снижения риска контаминации необходимо использовать очистку и валидацию процесса очистки на основе применения таких пороговых значений контаминирующих факторов в исследованиях валидации процесса очистки, которые допустимы для переноса в новый производственный процесс. Для установления таких норм используют подходы, которые не учитывают доступные фармакологические и токсикологические данные. Следовательно, требуется индивидуальный подход к идентификации рисков и поддержанию мер по снижению рисков для всех классов фармацевтических субстанций.
8. Целью настоящего Руководства является представление подхода к анализу и оценке фармакологических и токсикологических данных отдельных активных фармацевтических субстанций и обеспечение возможности установления пороговых значений (норм), для того чтобы обеспечить соответствие производственного процесса требованиям Правил производственной практики. Пороговые значения допускается использовать в качестве:
инструмента идентификации рисков;
обоснования предельных значений переносимых остатков действующего вещества (контаминанта) в последующий производственный процесс, при валидации процесса очистки.
В соответствующих случаях допускается использовать общие принципы, изложенные в настоящем Руководстве, в целях получения порогового значения для идентификации таких рисков при производстве активных фармацевтических субстанций.
II. Область применения
9. Областью применения настоящего Руководства является обеспечение безопасности пациентов и целевых продуктивных животных, подвергающихся воздействию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов) при приеме лекарственных препаратов, а также потребителей, потенциально подвергаемых влиянию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов), присутствующих в продуктах питания животного происхождения в результате лечения целевых продуктивных животных ветеринарными лекарственными препаратами, в которых содержатся остаточные количества действующих веществ (контаминантов). Настоящее Руководство устанавливает подход к получению научно обоснованного порогового значения для отдельных действующих веществ, подлежащего применению в целях идентификации рисков. В целях применения единого подхода для любого производственного процесса в рамках фармацевтической отрасли в настоящем Руководстве описывается способ представления данных, которые лежат в основе установления порогового значения.
III. Определения
10. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"действующее вещество" - активная фармацевтическая субстанция, входящая в состав лекарственного средства;
"доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта" (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL) - наибольшая концентрация или количество действующего вещества, не оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени, которое можно было бы отличить от аналогичных параметров у контрольных организмов-мишеней, относящихся к тому же биологическому виду и линии при заданных условиях экспозиции (выраженных в виде массы активной фармацевтической субстанции в миллиграммах на 1 килограмм массы тела организма-мишени);
"допустимая ежедневная экспозиция" (Permitted Daily Exposure, PDE) - максимальная допустимая доза конкретного действующего вещества, не вызывающая негативных последствий при ежедневном применении в течение всей жизни человека;
"наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект" (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) - наименьшая концентрация или количество действующего вещества, оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени, которое можно было бы отличить от аналогичных параметров у контрольных организмов-мишеней, относящихся к тому же биологическому виду и линии при заданных условиях экспозиции;
"порог токсикологической угрозы" (Threshold of Toxicological Concern, TTC) - генотоксический уровень экспозиции примеси, который приводит к теоретическому канцерогенному риску, равному 1 дополнительному случаю онкологического заболевания на 100000 пациентов при пожизненной экспозиции.
IV. Установление пределов воздействия на здоровье человека
1. Расчет допустимой ежедневной экспозиции (PDE)
11. Процедура, описанная в настоящем Руководстве, для установления пределов допустимого воздействия на здоровье человека по остаточным количествам действующего вещества (контаминанта) основывается на методе расчета допустимой ежедневной экспозиции (PDE). PDE представляет собой специфичную для вещества дозу, которая не вызовет нежелательный эффект (если индивид на протяжении всей жизни подвергается ежедневной экспозиции в дозе, равной ей или ниже).
Расчет PDE предусматривает:
выявление рисков путем анализа всех значимых данных;
определение критических эффектов;
установление NOAEL, в отношении явлений, признанных критическими эффектами;
использование ряда поправочных коэффициентов для учета влияния различных видов неопределенности.
PDE рассчитывается по формуле:
,
где:
NOAEL - доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта;
F1 - коэффициент, учитывающий поправку на экстраполяцию между видами животных;
F2 - коэффициент, учитывающий межиндивидуальную вариабельность;
F3 - коэффициент, учитывающий исследования токсичности с многократным дозированием короткой продолжительности (то есть менее 4 недель);
F4 - коэффициент, который применяется в случаях опасных видов токсичности действующего вещества (контаминанта) (например, негенотоксической канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности);
F5 - переменный коэффициент, который применяется в случае если не установлена доза, не оказывающая эффекта.
12. Для ветеринарных лекарственных средств используется PDE-подход для установления допустимых пределов воздействия на здоровье животного на основе установления предельных значений контаминирующих факторов у разных целевых видов животных. Значения пределов воздействия на здоровье, установленных для животных, не используются для установления пределов воздействия экспозиций действующих веществ (контаминантов) на здоровье человека.
13. Необходимым подходом к установлению пределов воздействия на здоровье человека является расчет PDE на основании данных об экспозиции действующего вещества (контаминанта) у человека. В этом случае допустимая степень контаминации рассчитывается на основании PDE для человека, даже если контаминируемое лекарственное средство является ветеринарным лекарственным средством. Такой подход аналогичен подходу, при котором PDE используется для расчета предельного содержания остаточных растворителей в лекарственном средстве, применяемому при производстве ветеринарных лекарственных средств.
14. При определении предельных значений действующего вещества (контаминанта) необходимо учитывать вводимую дозу лекарственного препарата, которая будет зависеть от массы тела используемого вида животного. Для этого при расчете PDE необходимо использовать значение дозы выраженное в виде мг/кг массы тела животного (то есть использовать коэффициент поправки на массу, равный 1), не в виде значения дозы для всего животного в целом. Если в информации о лекарственном средстве, которое выпускается на производственной (технологической) линии после лекарственного средства для которого рассчитывается предел воздействия на здоровье человека, указывается суточная доза для пациента, а не доза в мг/кг массы тела, то для расчета дозы лекарственных средств для медицинского применения переведенной в мг/кг массы тела следует использовать значение массы тела в 50 кг принятое за стандартную массу тела человека. Для лекарственных средств для ветеринарного применения дозы указываются в мг/кг массы тела. Если это невозможно, следует исходить из массы тела, равной 1 кг, поскольку она будет отражать нижнюю границу массы тела животного.
15. Если лекарственное средство может подвергнуться контаминации остаточным количеством действующего вещества и является ветеринарным лекарственным средством, вводимым продуктивным животным, то используемое предельное значение переноса действующего вещества (контаминанта) должно учитывать как безопасность релевантного вида животного, так и безопасность потребителей. В связи с этим необходимо подтвердить с помощью моделирования сценария наихудшей экспозиции действующего вещества (контаминанта), что ни релевантный вид животного, ни потребитель не подвергнутся экспозиции остаточным количеством действующего вещества, превышающим PDE.
16. Допускается использовать подходы, альтернативные определению NOAEL при установлении явного нежелательного эффекта, такие как ориентировочная доза (Benchmark dose).
17. Допускается использовать иные подходы при обосновании установления допустимых пределов воздействия на здоровье при представлении их научного обоснования.
Требования, предъявляемые к токсикологическим и фармакологическим данным необходимым для выявления опасностей
18. Выявление опасностей - это качественная оценка индивидуальных свойств действующего вещества (контаминанта), способных вызывать нежелательные эффекты. С целью выявления опасностей необходимо провести анализ всех доступных данных о каждом действующем веществе (контаминанте) у животных и человека. К данным, необходимым для выявления опасностей относятся:
доклинические фармакодинамические данные;
исследования токсичности с многократным дозированием;
исследования канцерогенности;
исследования генотоксичности in vitro и in vivo;
исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности;
клинические данные (терапевтические и нежелательные эффекты).
Доступность данных о действующем веществе будет варьироваться в зависимости от стадии разработки лекарственного препарата и показания к его применению. Если данные неполные, то выявленные пробелы потребуют критической оценки с точки зрения влияния отсутствия таких данных на установление допустимых пределов воздействия на здоровье человека.
Идентификация критических эффектов
19. К критическим эффектам относятся наиболее чувствительные к изменению дозы действующего вещества (контаминанта) нежелательные эффекты, выявленные в доклинических токсикологических исследованиях, при отсутствии доказательств (например, по результатам проведения исследований in vitro, при наличии фармакодинамических данных и т.д.), что такие сведения незначимы для человека или целевых животных. К критическим эффектам также относятся любые фармакологические и нежелательные эффекты.
Установление значения NOAEL
20. Для всех выявленных критических эффектов необходимо установить NOAEL.
21. Если критический эффект отмечается в нескольких исследованиях на животных, для расчета значения PDE следует использовать NOAEL, регистрируемую при наименьшей дозе действующего вещества (контаминанта).
22. Если NOAEL неизвестна, допускается использовать наименьшую дозу, оказывающую явный нежелательный эффект (LOAEL).
