249. В настоящем разделе приведены требования к данным о стабильности, которые необходимо представить с целью обоснования внесения изменений в регистрационное досье лекарственного препарата в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы. В настоящем разделе представлены общие указания о внесении изменений IA и IB типов и рассматриваются требования к данным при наиболее частых изменениях III типа. Настоящий раздел разъясняет и дополняет требования, предъявляемые к стабильности фармацевтической субстанции и лекарственных препаратов и содержащиеся в приложении N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.
250. Положения настоящего раздела применимы к фармацевтической субстанции и соответствующим лекарственным препаратам, полученным путем химического синтеза. Радиофармацевтические препараты, биологические (иммунологические) препараты и препараты, полученные биотехнологическим путем, не входят в сферу применения настоящего раздела.
251. Если вносимые изменения требуют получения данных о стабильности готового препарата или фармацевтической субстанции, необходимые исследования стабильности, включая серии, в отношении которых взяты обязательства, во всех случаях следует продолжать в течение одобренного уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства при регистрации лекарственного препарата срока годности (периода до повторных исследований). Если при хранении обнаруживаются отклонения от показателей стабильности, например, несоответствие (в том числе потенциальное) спецификации, необходимо незамедлительно оповестить об этом уполномоченные органы государств-членов, выдавшие регистрационное удостоверение соответствующего лекарственного препарата.
252. Объем и план исследований стабильности в целях внесения изменений определяются знанием и опытом, накопленными по результатам исследования фармацевтической субстанции и готовых препаратов, с учетом следующих сведений:
а) в случае фармацевтической субстанции: профиль стабильности, включая результаты стрессовых исследований (если применимо) (за исключением растительных препаратов), дополнительные данные, основные данные по результатам исследований в условиях долгосрочных и ускоренных исследований;
б) в случае готовых препаратов: дополнительные данные, основные данные по результатам исследований в условиях долгосрочных и ускоренных исследований.
253. При любых изменениях заявитель определяет влияние вносимых изменений на показатели качества и стабильность фармацевтической субстанции и (или) готовых лекарственных препаратов.
254. Если требуются данные о стабильности, выбор условий исследований осуществляется в соответствии с разделами III-VII настоящих Требований. Для исследования стабильности могут применяться выбор крайних вариантов (брекитинг) и матричное планирование в соответствии с разделом VIII настоящих Требований.
255. Результаты исследований стабильности измененной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, включая запрошенный промежуток времени, описанный в настоящем разделе, с использованием условий долгосрочных и ускоренных исследований следует сравнивать с исследованиями, проведенными с неизмененной фармацевтической субстанцией или готовым препаратом. Это обеспечивает отсутствие негативного влияния на профиль стабильности, то есть пределы спецификаций на фармацевтическую субстанцию или лекарственный препарат будут соблюдаться на конец предложенного периода до повторных исследований или срока годности. Сравнительные данные неизмененного препарата, подаваемые с изменением, могут быть основаны на прошлых исследованиях.
В отношении лекарственного растительного сырья, промежуточных продуктов и соответствующих растительных лекарственных препаратов также должны применяться руководства по качеству лекарственных растительных препаратов, утверждаемые Комиссией. При наличии обоснования заявителя и информации об условиях хранения препарата ниже 25°C исследование растительного сырья и лекарственных растительных препаратов в условиях ускоренных или промежуточных исследований допускается не проводить.
Если допустима экстраполяция, следует обратиться к подразделу 3 настоящего раздела.
256. Изменения I типа.
Если вносимые изменения в регистрационное досье удовлетворяют критериям изменений IA типа, указанным в приложении N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, и необходимо представить данные о стабильности, предусмотренные дополнением V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.
В соответствии с приложением N 19 к Правилам регистрации и экспертизы изменение IB типа является изменением, при котором всегда требуется представление данных о стабильности. В дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы приводятся примеры различных вариантов изменений IB типа, которые были включены в него вместе с требуемой документацией. Если изменение может повлиять на стабильность, необходимые на момент подачи регистрационного досье данные о стабильности указаны в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы. В иных случаях изменений IB типа по умолчанию, которые не описаны отдельно в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, объем необходимых данных о стабильности определяется в каждом отдельном случае. Необходимо учитывать специальные требования к указанным изменениям, которые были включены в дополнение V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы в качестве примеров.