В качестве особого обязательства для держателя регистрационного удостоверения должно быть предусмотрено обязательство по завершению проводящихся исследований или проведению новых исследований с целью получения исчерпывающих клинических данных, подтверждающих положительное соотношение "польза - риск". В экстренных случаях также могут потребоваться особые обязательства по предоставлению исчерпывающих доклинических или фармацевтических данных.
Полные данные о лекарственном препарате направлены на подтверждение того, что соотношение "польза - риск" является положительным (например, при помощи проверки согласованности доступных данных о первичных или вторичных конечных точках в совокупности с более полными данными или с данными дополнительных исследований при сходных показаниях с предоставлением сведений о клинически наиболее значимых (долгосрочных) конечных точках, характеристикой продолжительности эффекта, предоставлением более крупной базы данных безопасности и, как правило, возможности полного понимания относительно эффективности и безопасности лекарственного препарата).
Устанавливаемые особые обязательства должны быть направлены на доказательство положительного соотношения "польза - риск" при одобренном показании к применению лекарственного препарата и на формирование полного регистрационного досье лекарственного препарата. Должно быть дано четкое объяснение и обоснование нерешенных вопросов о безопасности и эффективности лекарственного препарата при предлагаемых показаниях к его применению, а также того, как выполнение особых обязательств позволит ответить на эти вопросы. Особые обязательства включают в себя обязательства по проведению рандомизированных клинических исследований, но не ограничиваются ими.
Важно максимально быстро закончить фармацевтическую разработку лекарственного препарата, чтобы в ограниченный период обеспечить устранение любой неопределенности в оценке его безопасности, эффективности и качества по причине отсутствия исчерпывающих данных.
Заявитель должен объяснить, как в согласованный период могут быть получены недостающие данные о безопасности и эффективности лекарственного препарата. Кроме того, заявитель обязан предоставить гарантию выполнения уже начатых на момент условной регистрации или планируемых исследований, установленных как особые обязательства, а также гарантию качества их проведения. Это позволяет исключить невыполнение установленных особых обязательств при наличии проблем, связанных с планированием и проведением клинических исследований (например, проблем связанных с привлечением субъектов, снятием ослепления в уже начатых или планируемых исследованиях, других проблем связанных со статистическим анализом, особенно при проведении исследований с участием пациентов из той же популяции, данные о которой были включены в протоколы предыдущих клинических исследований).
В рамках оценки безопасности лекарственного препарата может потребоваться интенсивный мониторинг, для обеспечения признания положительного соотношение "польза - риск" при его ежегодной перерегистрации. Особые обязательства могут устанавливаться также в отношении фармаконадзора данного лекарственного препарата.
Уполномоченный орган (экспертная организация) референтного государства после получения обоснования, представленного заявителем, оценивает возможность и целесообразность условной регистрации. Если объем запланированных (дальнейших) клинических исследований, требуемых для подтверждения положительного соотношения "польза - риск", не предполагает их выполнение в заявленный срок, это может привести к отказу в проведении процедуры условной регистрации.
До подачи заявления на регистрацию заявитель вправе в соответствии с пунктом 26 Правил обратиться за научной консультацией по вопросам:
общего плана фармацевтической разработки лекарственного препарата;
содействия в составлении протокола клинического исследования с учетом указанной в разделе II настоящего документа категории, лекарственного препарата, заявляемого на условную регистрацию;
выбора дизайна клинических исследований;
согласования перечня клинических исследований, которые следует завершить до регистрации, и клинических исследований, проведение которых будет завершено (в качестве выполнения установленных особых обязательств) после осуществления условной регистрации.
При обсуждении программы фармацевтической разработки лекарственного препарата в целях проведения процедуры условной регистрации заявитель вправе предоставить уполномоченному органу (экспертной организации) референтного государства структуру планируемого алгоритма условной регистрации, планирование влияния ожидаемых исходов на реализацию последующих этапов такой программы (включая установленные особые обязательства).
При подготовке и обсуждении программы фармацевтической разработки орфанного лекарственного препарата, который одновременно попадает в категорию лекарственного препарата, обладающего существенными преимуществами в части эффективности и (или) безопасности по сравнению с уже зарегистрированными альтернативными лекарственными препаратами, заявитель должен учитывать пригодность получаемых в ходе клинических исследований данных для подтверждения статуса орфанного лекарственного препарата в момент проведения процедуры условной регистрации.
Необходимо предоставить краткое описание (включая синопсис) каждого проводимого или нового исследования, результаты которого предлагается предоставить в рамках установленных особых обязательств. Структуру и содержание синопсиса допускается изменять в зависимости от вида исследования и устанавливаемых особых обязательств. В случае стандартного исследования клинической эффективности предоставляемые в составе синопсиса сведения должны включать в себя:
название исследования;
введение (обоснование исследования);
описание применяемых вмешательств (с указанием наименования лекарственных препаратов, их дозы и иных процедур);
описание исследуемой популяции с указанием планируемой численности субъектов исследования с соответствующим обоснованием;
описание основных методов промежуточного и заключительного анализа эффективности или безопасности лекарственного препарата;
информацию:
об уровне и методе ослепления (маскирования) (например, открытое, простое слепое, двойное слепое, исследование с ослеплением пациентов, исследователей и (или) лиц, оценивающих результаты исследования);
о виде контрольной группы (виде контроля), участвующей в исследовании (например, группа с приемом плацебо, группа без выполнения вмешательства, группа с приемом активного лекарственного препарата, единственная группа с оценкой состояния до и после терапии), и дизайне исследования (параллельный, перекрестный и др.);
о методе назначения вмешательства (рандомизация, стратификация);
о последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая предрандомизационный период и период после окончания терапии, периоды отмены терапии и периоды простого и двойного слепого вмешательства;
о первичных и вторичных переменных эффективности и безопасности лекарственного препарата;
о сроках (с описанием важных контрольных точек) для начала, проведения, анализа и репортирования исследования (включая содержание промежуточных отчетов);
критическое обсуждение основания и выполнимости исследования.