В общем случае подтверждение положительного соотношения "польза - риск" в резюме на условную регистрацию должно быть основано на научных доказательствах, в том числе результатах клинических исследований (например, рандомизированных контролируемых исследований), которые позволяют подтвердить оценку терапевтической эффективности, безопасности и положительное соотношение "польза - риск" для лекарственного препарата.
Требования к документам и данным регистрационного досье, установленные в приложении N 1 к Правилам, применимы к лекарственным препаратам, которые заявлены на условную регистрацию. В случае если процедура условной регистрации проводится в отношении лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества впервые заявляемые на регистрацию, допускается предоставление доказательств терапевтической эффективности и безопасности таких лекарственных препаратов в меньшем объеме по сравнению с обычной регистрацией. Однако этого объема данных должно быть достаточно для подтверждения положительного соотношения "польза - риск" и установления значимой пользы лекарственного препарата, превышающей риски:
применения лекарственного препарата, выявленные в ходе клинических исследований;
отсутствия части данных о терапевтической эффективности и безопасности лекарственного препарата.
В случае проведения процедуры условной регистрации должны быть доступны подробные данные, содержащиеся в модулях 3 и 4 регистрационного досье. При этом допускается предоставление неполных данных клинических исследований, содержащихся в модуле 5 регистрационного досье. Поскольку при условной регистрации наблюдается неопределенность оценки, связанная с отсутствием части данных клинических исследований в модуле 5 регистрационного досье, остальные модули регистрационного досье должны содержать полный объем данных всех требуемых исследований и не иметь недостающих данных, которые бы увеличивали вероятность в целях исключения ошибки в оценке регистрационного досье, связанной с неопределенностью.
Для лекарственных препаратов, которые предназначены для применения в экстренных ситуациях при состояниях, непосредственно угрожающих жизни и здоровью населения, и которые могут принести особую пользу в этих ситуациях, допускается установление более широких границ приемлемости риска, связанного с неполными данными регистрационного досье. В подобных случаях условная регистрация может быть также осуществлена, если данные, содержащиеся в модулях 3 и 4 регистрационного досье, также не являются полными. Подобные лекарственные препараты подлежат оценке в индивидуальном порядке с учетом характера предотвращаемых ими угроз здоровью населения и положительных эффектов лекарственного препарата.
Для обоснования положительного соотношения "польза - риск" должен быть установлен профиль безопасности лекарственного препарата.
Заявитель обязан:
проанализировать, какой объем данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата является недоступным на момент подачи заявления и осуществления регистрации;
обосновать приемлемость выполнения оценки возможности регистрации лекарственного препарата на основании неполных данных исходя из убедительности имеющихся в регистрационном досье результатов исследований и необходимости обеспечить положительное соотношение "польза - риск".
Допускается предоставление после регистрации лекарственного препарата следующих данных (если это обосновано заявителем):
результатов оценки более долгосрочной и более надежной с клинической точки зрения конечной точки эффективности (в случае если первоначально в регистрационном досье были представлены только данные об оценке промежуточной конечной точки) (например, данные о выживаемости, а не о частоте общего ответа пациентов на вмешательство);
данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата, полученных из более обширной базы данных или данных, полученных на основе более продолжительного наблюдения, с той же конечной точкой (точками) и на той же популяции (например, частота ответа пациентов на вмешательство при более поздней временной точке контроля);
отдаленных данных о дополнительных конечных точках или особых выявленных проблемах (например, о влиянии на метастазы, печеночных нарушениях);
данных о клинической эффективности вакцин при их предшествующем использовании для регистрации (например, только данных об иммуногенности);
дополнительных данных в важных субпопуляциях (например, о пациентах с резистентностью или пациентах с важным биомаркером заболевания);
дополнительных данных о влиянии других лекарственных препаратов (например, данных об эффективности комбинации с другими лекарственными препаратами).
Установление благоприятных эффектов при условной регистрации может потенциально основываться на промежуточных конечных точках, которые обоснованно могут приводить к клинической пользе, но непосредственно не определяют ее. Если предлагается подобный подход, необходимо с использованием доступных доказательств проанализировать пригодность промежуточной конечной точки для установления или выполнения прогноза клинической пользы от применения лекарственного препарата. В частности, заявитель обязан оценить степень неопределенности при прогнозе клинической пользы на основе промежуточной конечной точки и обосновать приемлемость этой степени неопределенности. Условная регистрация с необходимостью подтверждения в пострегистрационном периоде клинической пользы допустима только в том случае, если по результатам оценки клиническая польза лекарственного препарата на основе анализа промежуточной конечной точки превышает неопределенность оценки, которая формируется этой промежуточной конечной точкой. Необходимо также пояснить, что в случаях, когда используемая промежуточная конечная точка является полностью валидированной суррогатной конечной точкой (например, исходя их решений ведущих международных регуляторов или соответствующего научного анализа) и дальнейшие данные о фактической клинической пользе не требуются, может быть рассмотрена возможность регистрации лекарственного препарата без особых обязательств.
Примеры установления положительного соотношения "польза - риск" при неполных данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата включают в себя случаи, когда, с одной стороны, представленные данные необходимо дополнить, чтобы считать клиническую оценку лекарственного препарата полностью выполненной (например, данными, полученными на основании более продолжительного наблюдения, результатами анализа более крупной базы данных или данными, полученными в результате анализа дополнительных конечных точек), но, с другой стороны, польза от применения лекарственного препарата, установленная на основании уже имеющихся ограниченных данных превышает риски. В таких случаях с точки зрения интересов охраны здоровья населения будет необоснованно откладывать регистрацию лекарственного препарата и возможность начала его широкого клинического применения.
Ограниченный объем доступных данных о безопасности лекарственного препарата вносит вклад в неопределенность и подлежит учету при оценке соотношения "польза - риск". Приемлемость безопасности лекарственного препарата подлежит оценке в индивидуальном порядке на основании доступных данных с учетом продемонстрированной пользы лекарственного препарата.
Таким образом, условная регистрация допускается при проведении исследований с меньшим размером выборки и (или) меньшей продолжительностью и (или) иными конечными точками, по сравнению с тем стандартом исследований, который необходим для подтверждающих клинических исследований лекарственного препарата, предназначенного для лечения определенного вида заболеваний (состояний). Вместе с тем при проведении процедуры условной регистрации в регистрационном досье необходимо предоставить обоснование, что польза, установленная с помощью доступных в регистрационном досье данных, превышает возможные риски, учитывая высокий уровень неопределенности такой оценки риска, связанной с неполным объемом данных регистрационного досье. Поскольку риски, обусловленные неполным объемом данных, невозможно точно оценить, выявленные полезные эффекты лекарственного препарата должны позволять сделать однозначный вывод о его клинической пользе. Это позволит одобрить клиническое применение особо перспективных лекарственных препаратов, которые могут принести значительную пользу системе здравоохранения в целом.
Обоснование положительного соотношения "польза - риск" со стороны заявителя включает в себя:
имеющуюся оценку соотношения "польза - риск";
обсуждение любых данных, связанных с установлением положительного соотношения "польза - риск", для подтверждения которых требуются дальнейшие исследования (например, подтверждение влияния на другие конечные точки, отдаленные эффекты, на особые популяции или выявление ответчиков).