О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (с изменениями на 29 мая 2024 года)
Б. Изменения качества
Б.I. Активная фармацевтическая субстанция
Б.I.а) Производство
Б.I.а.1. Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства активной фармацевтической субстанции или изменение производителя активной фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества) активной фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье отсутствует сертификат соответствия Европейской Фармакопее. | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |
а) предлагаемый производитель принадлежит к той же фармацевтической группе, что и одобренный производитель | 1, 2, 3 | 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 | IA | |
б) внесение нового производителя активной фармацевтической субстанции, обоснованной МФАФС | - | - | II | |
в) предлагаемый производитель использует резко отличающийся способ синтеза или условия производства, которые могут изменить важные показатели качества активной фармацевтической субстанции, такие как качественный и (или) количественный профиль примесей, требующий квалификации, или физико-химические свойства, влияющие на биодоступность | - | - | II | |
г) новый производитель материала, требующего оценки вирусной безопасности и (или) риска ГЭ | - | - | II | |
(Подпункт в редакции, введенной в действие с 19 декабря 2023 года решением Совета ЕЭК от 22 мая 2023 года N 60. - См. предыдущую редакцию) | ||||
д) изменение затрагивает биологическую активную фармацевтическую субстанцию или исходный материал (реактив, промежуточный продукт), использующийся в производстве биологического (иммунологического) лекарственного препарата | - | - | II | |
е) изменение порядка контроля качества активной фармацевтической субстанции: смена или добавление площадки, на которой осуществляется контроль (испытание) серий | 2, 4 | 1, 5 | IA | |
ж) внесение нового производителя активной фармацевтической субстанции, не имеющей МФАФС и требующей существенного обновления соответствующего раздела досье по активной фармацевтической субстанции | - | - | II | |
з) включение альтернативной площадки по стерилизации активной фармацевтической субстанции с использованием метода Фармакопеи Союза | - | 1, 2, 4, 5, 8 | IB | |
и) внесение новой площадки по микронизации | 2, 5 | 1, 4, 5, 6 | IA | |
к) изменения соглашений по испытаниям по контролю качества биологической активной фармацевтической субстанции: замена или включение площадки, на которой осуществляется контроль (испытания) серий, включая биологический (иммунологический, иммуно-химический) метод | - | - | II | |
л) новая площадка по хранению главного банка клеток и (или) рабочих банков клеток | - | 1, 5 | IB | |
Условия 1. Спецификации исходных материалов и реактивов (включая внутрипроизводственные контроли, методы анализа всех материалов) идентичны ранее одобренным. Спецификации (включая внутрипроизводственный контроль, методы анализа всех материалов), способы приготовления (включая размер серии) и подробный способ синтеза промежуточных продуктов и активных фармацевтических субстанций идентичны ранее одобренным. 2. Активная фармацевтическая субстанция не является биологической (иммунологической) или стерильной. 3. Если в процессе производства используются материалы человеческого или животного происхождения, производитель не использует нового поставщика, в отношении которого требуется оценка вирусной безопасности и соответствие Фармакопее Союза по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения. 4. Трансфер метода со старой на новую площадку произведен успешно. 5. Спецификация на размер частиц активной фармацевтической субстанции и соответствующий аналитический метод не изменяются. | ||||
Документация 1. Если применимо, поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. 2. Декларация держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, что процедуры контроля качества способа синтеза (или для лекарственных растительных препаратов (соответственно): метода приготовления, географического источника, производства растительной фармацевтической субстанции и процесса производства) и спецификации активной фармацевтической субстанции и исходного материала (реактива, промежуточного продукта) в процессе производства активной фармацевтической субстанции (если применимо) не отличаются от ранее одобренных. (Пункт в редакции, введенной в действие с 19 декабря 2023 года решением Совета ЕЭК от 22 мая 2023 года N 60. - См. предыдущую редакцию) 3. Либо сертификат соответствия Европейской Фармакопее по ГЭ для любого нового источника материала, либо (если применимо) документальное подтверждение того, что источник материала, подверженный риску ГЭ, ранее исследовался уполномоченным органом; и было подтверждено его соответствие Фармакопее Союза по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения. Необходимо представить следующие сведения: название производителя; вид животных и ткани, из которых получен материал; страна происхождения животных, его использование и приемлемость в прошлом. (Пункт в редакции, введенной в действие с 19 декабря 2023 года решением Совета ЕЭК от 22 мая 2023 года N 60. - См. предыдущую редакцию) 4. Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере двух серий (по меньшей мере, опытно-промышленных) активной фармацевтической субстанции от текущих и предлагаемых производителей (площадок). 5. В пункте о вносимых изменениях заявления о приведении регистрационного досье в соответствие с требованиями Союза (в сопроводительном письме, форме заявления о внесении изменений, приложенной к сопроводительному письму) необходимо четко обозначить ранее одобренных и предлагаемых производителей, как указано в разделе 2.5 формы заявления. (Позиция в редакции, введенной в действие с 22 марта 2020 года решением Совета ЕЭК от 30 января 2020 года N 9. - См. предыдущую редакцию) 6. Если активная фармацевтическая субстанция используется в качестве исходного материала, декларация уполномоченного лица каждого держателя лицензии на производство, указанного в заявлении, и уполномоченного лица каждого держателя лицензии на производство, указанного в заявлении в качестве ответственного за выпуск серий. В декларациях необходимо указать, что производитель(и) активной фармацевтической субстанции, указанный(е) в заявлении, осуществляет(ют) свою деятельность в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Союза в отношении исходных материалов. При определенных обстоятельствах допускается представлять 1 декларацию (см. примечание к изменению Б.II.б.1). (Позиция в редакции, введенной в действие с 22 марта 2020 года решением Совета ЕЭК от 30 января 2020 года N 9. - См. предыдущую редакцию) 7. Обязательство (при необходимости) производителя активной фармацевтической субстанции оповещать держателя РУ о любых изменениях процесса производства, спецификаций и аналитических методик активной фармацевтической субстанции. 8. Подтверждение того, что предлагаемая площадка должным образом лицензирована в отношении рассматриваемой лекарственной формы, лекарственного препарата или производственной операции. | ||||
Б.I.а.2. Изменения процесса производства активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |
а) несущественное изменение процесса производства активной фармацевтической субстанции | 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 | 1, 2, 3 | IA | |
б) значительное изменение процесса производства активной фармацевтической субстанции, которое может оказать существенное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата | - | - | II | |
в) изменение затрагивает биологическую (иммунологическую) субстанцию или использование другого вещества, полученного путем химического синтеза, при производстве биологического (иммунологического) лекарственного препарата, которое может оказать существенное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата и не связано с протоколом | - | - | II | |
г) изменение затрагивает лекарственный растительный препарат, а именно географический источник, способ производства или приготовления | - | - | II | |
(Подпункт в редакции, введенной в действие с 19 декабря 2023 года решением Совета ЕЭК от 22 мая 2023 года N 60. - См. предыдущую редакцию) | ||||
д) несущественное изменение закрытой части МФАФС | - | 1, 2, 3, 4 | IB | |
Условия 1. Нежелательное изменение качественного или количественного профиля примесей или физико-химических свойств отсутствует. 2. Способ синтеза остается тем же, т.е. промежуточные продукты не изменяются и в процесс не вводятся новые реактивы, катализаторы или растворители. Географический источник, приготовление растительного сырья и способ производства лекарственных растительных препаратов не изменяются. 3. Спецификации активной фармацевтической субстанции и промежуточных продуктов не изменяются. 4. Изменение полностью описывается в открытой части (части "заявителя") МФАФС (если применимо). 5. Активная фармацевтическая субстанция не является биологической (иммунологической) субстанцией. 6. Изменение не затрагивает географический источник, способ производства или приготовления лекарственного растительного препарата. 7. Изменение не затрагивает закрытой части МФАФС. | ||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье, включая прямое сравнение текущего и нового процессов. 2. Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере 2 серий (по меньшей мере, опытно-промышленных), произведенных с помощью одобренного и предлагаемого процессов. 3. Копии утвержденных спецификаций активной фармацевтической субстанции. 4. Декларация держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, что изменение качественного и количественного профиля примесей или физико-химических свойств отсутствует, способ синтеза, спецификации активной фармацевтической субстанции и промежуточных продуктов не изменяются. | ||||
Примечание | Под значительными изменениями активных фармацевтических субстанций, полученных путем химического синтеза, подразумеваются изменения способа синтеза или условий производства, которые способны изменить важные показатели качества активной фармацевтической субстанции, такие как качественный и (или) количественный профиль примесей, требующий квалификации, или физико-химические свойства, влияющие на биодоступность. | |||
Б.I.а.3. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) активной фармацевтической субстанции или промежуточного продукта, используемого в процессе производства активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |
а) увеличение размера серии вплоть до 10 раз по сравнению с зарегистрированным размером | 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 | 1, 2, 5 | IA | |
б) 10-кратное разукрупнение | 1, 2, 3, 4, 5 | 1, 2, 5 | IA | |
в) изменение требует анализа сопоставимости биологической (иммунологической) активной фармацевтической субстанции | - | - | II | |
г) увеличение размера серии более 10 раз по сравнению с зарегистрированным размером | - | 1, 2, 3, 4 | IB | |
д) увеличение (уменьшение) масштаба производства биологической (иммунологической) активной фармацевтической субстанции без изменения процесса производства (например, дублирование линии) | - | 1, 2, 3, 4 | IB | |
Условия 1. Все изменения методов производства затрагивают лишь необходимые для укрупнения или разукрупнения, например, использование оборудование другого размера. 2. Необходимо представить результаты испытаний согласно спецификациям не менее 2 серий предлагаемого размера серии. 3. Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим) лекарственным препаратом. 4. Изменение не влияет нежелательным образом на воспроизводимость процесса. 5. Изменение не должно быть следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или нарушения стабильности. 6. Спецификации активной фармацевтической субстанции (промежуточных продуктов) не изменяются. 7. Активная фармацевтическая субстанция не является стерильной. 8. Размер серии находятся в пределе 10-кратного диапазона размера серии, предусмотренного при регистрации или после последующего изменения, не являвшегося изменением IA типа. | ||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. 2. Номера серий испытанных серий имеют предлагаемый размер серии. 3. Данные анализа серий (в формате сравнительной таблицы) по меньшей мере одной промышленной серии активной фармацевтической субстанции или промежуточного продукта соответственно, произведенной в утвержденном и предлагаемом размере. По запросу необходимо представить данные по следующим двум полным промышленным сериям; держатель обязан сообщить, если результаты анализа не укладываются в спецификацию и предложить план действий. 4. Копии одобренных спецификаций активной фармацевтической субстанции (и промежуточных продуктов, если применимо). 5. Декларация держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, что все изменения методов производства затрагивают лишь необходимые для укрупнения или разукрупнения, например, использование оборудование другого размера; изменение не влияет нежелательным образом на воспроизводимость процесса; изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или нарушения стабильности; спецификации активной фармацевтической субстанции (промежуточных продуктов) не изменяются. | ||||
Б.I.а.4. Изменение внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости, использующихся при производстве активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |
а) ужесточение внутрипроизводственных критериев приемлемости | 1, 2, 3, 4 | 1, 2 | IA | |
б) добавление новых внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости | 1, 2, 5, 6 | 1, 2, 3, 4, 6 | IA | |
в) исключение незначимого внутрипроизводственного испытания | 1, 2, 7 | 1, 2, 5 | IA | |
г) расширение одобренных внутрипроизводственных критериев приемлемости, которые могут существенно повлиять на совокупное качество активное фармацевтической субстанции | - | - | II | |
д) исключение внутрипроизводственного испытания, которое может существенно повлиять на совокупное качество активной фармацевтической субстанции | - | - | II | |
е) добавление или замена внутрипроизводственного испытания из соображений безопасности или качества | - | 1, 2, 3, 4, 6 | IB | |
Условия 1. Изменение не является следствием какого-либо обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью анализа критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации или внесения изменений II типа). 2. Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, например, новая неквалифицированная примесь, изменение пределов содержания суммы примесей. 3. Любое изменение должно укладываться в диапазон действующих одобренных критериев приемлемости. 4. Аналитическая методика не изменяется или изменяется незначительно. 5. Ни один новый метод испытания не основан на новой нестандартной методологии или стандартной методологии, используемой по-новому. 6. Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов). 7. Параметр спецификации не затрагивает критический параметр, например, любой из следующих: количественное определение, примеси (если только определенный растворитель однозначно не используется в производстве активной фармацевтической субстанции), любая критическая физическая характеристика, например, размер частиц, насыпная плотность до и после уплотнения, испытание на подлинность, вода, любой запрос на изменение частоты испытаний. | ||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. 2. Сравнительная таблица текущих и предлагаемых внутрипроизводственных испытаний. 3. Подробное описание новой нефармакопейной аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях). 4. Данные анализа двух промышленных серий (для биологических активных фармацевтических субстанций, в отсутствие должных обоснований, - три промышленные серии) активной фармацевтической субстанции по всем параметрам спецификации. 5. Обоснование (оценка рисков) со стороны держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, подтверждающие, что внутрипроизводственные параметры являются незначимыми или устаревшими. 6. Обоснование со стороны держателя РУ или держателя МФАФС соответственно новых внутрипроизводственных испытаний и пределов. | ||||
Б.I.а.5. Изменение активной фармацевтической субстанции сезонной, препандемической или пандемической вакцины для профилактики гриппа | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |
а) Замена штамма(-ов) сезонной, препандемической или пандемической вакцины для профилактики гриппа | - | - | II | |
Б.I.б) Контроль качества активной фармацевтической субстанции
Б.I.б.1. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости активной фармацевтической субстанции, исходного материала (промежуточного продукта, реактива), используемых в процессе производства активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура |
а) ужесточение критериев приемлемости спецификации лекарственных препаратов, подлежащих выпуску серий официальным контрольным органом | 1, 2, 3, 4 | 1, 2 | IA |
б) ужесточение критериев приемлемости спецификации | 1, 2, 3, 4 | 1, 2 | IA |
в) добавление в спецификацию нового параметра и соответствующего ему метода испытания | 1, 2, 5, 6, 7 | 1, 2, 3, 4, 7 | IA |
г) исключение незначительного параметра спецификации (например, исключение устаревшего параметра) | 1, 2, 8 | 1, 2, 6 | IA |
д) исключение параметра спецификации, который может существенно повлиять на совокупное качество активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата | - | - | II |
е) изменение, выходящее за одобренный диапазон критериев приемлемости спецификаций активной фармацевтической субстанции | - | - | II |
ж) расширение одобренных критериев приемлемости спецификации на исходные материалы (промежуточные продукты), которые могут существенно повлиять на совокупное качество активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата | - | - | II |
з) добавление или замена (исключая биологическую и иммунологическую субстанцию) параметра спецификации и соответствующего ему метода испытания из соображений безопасности или качества | - | 1, 2, 3, 4, 5, 7 | IB |
и) если на активную фармацевтическую субстанцию отсутствует статья Фармакопеи Союза или фармакопеи государства-члена, изменение собственных данных спецификации на данные неофициальной фармакопеи или фармакопеи третьей страны | - | 1, 2, 3, 4, 5, 7 | IB |
Условия 1. Изменение не является следствием любого обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью пересмотра критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации лекарственного препарата или внесении изменений II типа). 2. Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, например, новой неквалифицированной примеси, изменения пределов содержания суммы примесей. 3. Любое изменение должно укладываться в диапазон текущих одобренных критериев приемлемости. 4. Аналитическая методика не изменяется или изменяется незначительно. 5. Ни один новый метод испытания не основан на новой нестандартной методологии или стандартной методологии, используемой по-новому. 6. Новый метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов). 7. Изменение любого материала не затрагивает генотоксичную примесь. Если вовлечена активная фармацевтическая субстанция, за исключением остаточных растворителей, которые должны соответствовать пределам соответствующей статье Фармакопеи Союза, контроль любой новой примеси должен соответствовать Фармакопеи Союза или фармакопеи государства-члена. 8. Параметр спецификации не затрагивает критический параметр, например, любой из следующих: количественное определение, примеси (если только определенный растворитель однозначно не используется в производстве активной фармацевтической субстанции), любая критическая физическая характеристика, например, размер частиц, насыпная плотность до и после уплотнения, испытание на подлинность, вода, любой запрос на пропуск испытания. | |||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. 2. Сравнительная таблица текущих и предлагаемых спецификаций. 3. Подробное описание любой новой аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях). 4. Данные анализа двух промышленных серий (в отсутствие обоснования обратного для биологических активной фармацевтических субстанций - 3 серии) соответствующей активной фармацевтической субстанции по всем параметрам спецификации. 5. В соответствующих случаях данные теста сравнительной кинетики растворения лекарственного препарата, содержащего активную фармацевтическую субстанцию по меньшей мере из опытно-промышленной серии, соответствующую действующим и предлагаемым спецификациям. В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости. 6. Обоснование (оценка рисков) со стороны держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС соответственно, подтверждающие, что внутрипроизводственный параметр является незначимым или устаревшим. 7. Обоснование со стороны держателя РУ или держателя МФАФС соответственно новых параметра спецификации и критериев приемлемости. | |||
Б.I.б.2. Изменение аналитической методики активной фармацевтической субстанции или исходного материала (промежуточного продукта, реактива), используемых в процессе производства активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура |
а) незначимые изменения одобренной аналитической методики | 1, 2, 3, 4 | 1, 2 | IA |
б) исключение аналитической методики активной фармацевтической субстанции или исходного материала (промежуточного продукта, реактива), если альтернативная ей аналитическая методика уже одобрена | 7 | 1 | IA |
в) прочие изменения аналитической методики (включая замену или добавление) реактива, которая не оказывает значимого влияния на совокупное качество активной фармацевтической субстанции | 1, 2, 3, 5, 6 | 1, 2 | IA |
г) существенное изменение или замена биологического (иммунологического, иммунохимического) метода испытания или метода, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции | - | - | II |
д) прочие изменения аналитической методики (включая добавление или замену) активной фармацевтической субстанции или исходного материала (промежуточного продукта) | - | 1, 2 | IB |
Условия 1. Согласно соответствующим руководствам Союза, проведена необходимая валидация, подтверждающая то, что обновленная аналитическая методика по меньшей мере эквивалентна предыдущей. 2. Пределы содержания суммы примесей не изменились, новые неквалифицированные примеси не обнаружены. 3. Метод анализа не изменился (например, изменение длины колонки или температуры, но не другой вид колонки или метод). 4. Метод испытания не является биологическим (иммунологическим, иммунохимическим) или методом, в котором используется биологический реактив для биологической активной фармацевтической субстанции (за исключением стандартных фармакопейных микробиологических методов). 5. Ни один новый метод испытания не основан на новых нестандартных методах или стандартных методах, используемых по-новому. 6. Активная фармацевтическая субстанция не является биологической (иммунологической). 7. Альтернативная аналитическая методика для параметра спецификации уже одобрена, при этом такая методика не была включена посредством IA (IA | |||
Документация | |||
Б.I.в) Упаковочно-укупорочная система
Б.I.в.1. Изменение первичной упаковки активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | ||
а) Качественный и (или) количественный состав | 1, 2, 3 | 1, 2, 3, 4, 6 | IA | ||
б) Качественный и (или) количественный состав для стерильных или незамороженных биологических (иммунологических) активных фармацевтических субстанций | - | - | II | ||
в) Жидкие активные фармацевтические субстанции (нестерильные) | - | 1, 2, 3, 5, 6 | IB | ||
Условия 1. По соответствующим свойствам предлагаемый упаковочный материал должен по меньшей мере быть эквивалентным одобренному. 2. Начаты соответствующие исследования стабильности в соответствии с документами Союза и заявителем на момент введения изменений проанализированы соответствующие параметры стабильности не менее чем на 2 опытно-промышленных или промышленных сериях, в его распоряжении находятся удовлетворительные результаты по меньшей мере 3-месячного изучения стабильности. Однако, если предлагаемая упаковка более устойчива по сравнению с зарегистрированной, то 3-месячные данные по стабильности не требуются. По завершении таких исследований, если результаты не укладываются в спецификации или потенциально могут не уложиться в спецификации на конец срока годности (периода повторного испытания), их необходимо немедленно представить уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. 3. Исключая стерильные, жидкие и биологические (иммунологические) активные фармацевтические субстанции. | |||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. 2. Необходимые данные о новой упаковке (например, сравнительные данные по проницаемости, например, для О 3. В соответствующих случаях необходимо представить подтверждение того, что взаимодействие между содержимым и упаковочным материалом не происходит (например, отсутствует перемещение компонентов предлагаемого материала в его содержимое, компоненты лекарственного препарата не переходят в упаковку), включая подтверждение того, что материал соответствует соответствующим фармакопейным требованиям или законодательству Союза о пластических материалах и объектах, контактирующих с пищевыми продуктами. 4. Декларация держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС, что требуемые исследования стабильности начаты в соответствии с документами Союза (с указанием номеров серий); и что (в соответствующих случаях) на момент введения изменений в его распоряжении находились требуемые минимальные удовлетворительные данные по стабильности; и что имеющиеся данные не свидетельствовали о какой-либо проблеме. Необходимо также представить подтверждение того, что исследования будут завершены, и что если результаты не будут укладываться в спецификации или потенциально могут не уложиться в спецификации на конец срока годности (периода повторного испытания), их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. 5. Результаты исследований стабильности, проведенных в соответствии с требованиями актов, входящих в право Союза, по значимым параметрам стабильности не менее чем на 2 опытно-промышленных или промышленных сериях, охватывающих не менее 3 месяцев, и подтверждение того, что указанные исследования будут завершены, и если результаты не будут укладываться в спецификации или потенциально могут не уложиться в спецификации на конец срока годности (периода повторного испытания), их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. 6. Сравнение действующих и предлагаемых спецификаций первичной упаковки (если применимо). | |||||
Б.I.в.2. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости первичной упаковки активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | ||
а) ужесточение критериев приемлемости спецификации | 1, 2, 3, 4 | 1, 2 | IA | ||
б) добавление в спецификацию нового параметра и соответствующему ему метода испытаний | 1, 2, 5 | 1, 2, 3, 4, 6 | IA | ||
в) исключение несущественного параметра спецификации (например, исключение устаревшего параметра) | 1, 2 | 1, 2, 5 | IA | ||
г) добавление или замена параметра спецификации из соображений безопасности или качества | - | 1, 2, 3, 4, 6 | IB | ||
Условия 1. Изменение не является следствием какого-либо обязательства, принятого по результатам ранее проведенных экспертиз с целью анализа критериев приемлемости спецификации (например, в ходе регистрации лекарственного препарата или внесения изменений II типа), если только оно ранее не рассмотрено и одобрено в качестве меры последующего наблюдения. 2. Изменение не является следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства упаковочного материала или при хранении активной фармацевтической субстанции. 3. Любое изменение должно укладываться в диапазон текущих одобренных критериев приемлемости. 4. Аналитическая методика не изменяется или изменяется незначительно. 5. Ни один новый метод испытания не основан на новой нестандартной методологии или стандартной методологии, используемой по-новому. | |||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. 2. Сравнительная таблица текущих и предлагаемых спецификаций. 3. Подробное описание любой новой аналитической методики и данные по валидации (в соответствующих случаях). 4. Данные анализа 2 серий упаковочного материала по всем параметрам спецификации. 5. Обоснование (оценка рисков) со стороны держателя регистрационного удостоверения или держателя МФАФС, подтверждающие, что внутрипроизводственный параметр является незначимым или устаревшим. 6. Обоснование со стороны держателя РУ или держателя МФАФС новых параметра спецификации и критериев приемлемости. | |||||
Б.I.в.3. Изменение аналитической методики испытания первичной упаковки активной фармацевтической субстанции | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | ||
а) незначительные изменения утвержденной аналитической методики | 1, 2, 3 | 1, 2 | IA | ||
б) прочие изменения аналитической методики (включая добавление или замену) | 1, 3, 4 | 1, 2 | IA | ||
в) исключение аналитической методики, если альтернативная ей методика уже утверждена | 5 | 1 | IA | ||
Условия 1. Согласно соответствующим документам Союза, проведена необходимая валидация, подтверждающая то, что обновленная аналитическая методика по меньшей мере эквивалентна предыдущей. 2. Метод анализа не изменился (например, изменение длины колонки или температуры, но не другой вид колонки или метод). 3. Ни один новый метод испытаний не основан на новых нестандартных методах или стандартных методах, используемых по-новому. 4. Активная фармацевтическая субстанция (лекарственный препарат) не являются биологическими (иммунологическими). 5. В отношении параметра спецификации сохраняется аналитическая методика, при этом такая методика не была добавлена посредством IA (IA | |||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье, включая описание аналитической методологии, резюме данных по валидации. 2. Сравнительные результаты валидации или, при наличии обоснования, сравнительные результаты анализа, подтверждающие то, что текущее и предлагаемое испытание эквивалентны. Настоящее требование не применяется, если добавляется новая аналитическая методика. | |||||
Б.I.г) Стабильность
Б.I.г.1. Изменение периода повторного испытания (периода хранения) или условий хранения активной фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье отсутствует сертификат соответствия Европейской Фармакопее, охватывающий период повторного испытания | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |
а) Период повторного испытания (период хранения) | ||||
1. Сокращение | 1 | 1, 2, 3 | IA | |
2. Увеличение периода повторного испытания путем экстраполяции данных по стабильности, не соответствующей документам Союза* | - | - | II | |
3. Увеличение периода хранения биологической (иммунологической) активной фармацевтической субстанции, не соответствующие одобренной программе изучения стабильности | - | - | II | |
4. Увеличение или введение периода повторного испытания (периода хранения), подтвержденного данными естественного хранения | - | 1, 2, 3 | IB | |
б) Условия хранения | ||||
1. Изменение условий хранения активной фармацевтической субстанции на более строгие | 1 | 1, 2, 3 | IA | |
2. Изменение условий хранения биологических (иммунологических) активных фармацевтических субстанций, если исследования стабильности проведены не в соответствии с текущим утвержденным протоколом стабильности | - | - | II | |
3. Изменение условий хранения активной фармацевтической субстанции | - | 1, 2, 3 | IB | |
в) Изменение утвержденной программы изучения стабильности | 1, 2 | 1, 4 | IA | |
Условия 1. Изменение не должно быть следствием непредвиденных ситуаций, возникших в ходе производства, или изменения стабильности. 2. Изменения не приводят к расширению критериев приемлемости испытуемых параметров, исключению параметра стабильности или снижению частоты испытаний. | ||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. Необходимо представить результаты соответствующих исследований стабильности в реальном времени, проведенных в соответствии с соответствующими руководствами по стабильности не менее чем на 2 (для биологических лекарственных препаратов - трех) опытно-промышленных или промышленных сериях активной фармацевтической субстанции, упакованной с помощью зарегистрированного упаковочного материала, и охватывающих весь предлагаемый период повторного испытания или предлагаемые условия хранения. 2. Подтверждение того, что исследования стабильности проведены в соответствии с текущей одобренной программой. Результаты исследования должны подтверждать, что соответствующие одобренные спецификации продолжают соблюдаться. 3. Копии утвержденных спецификаций на активную фармацевтическую субстанцию. 4. Обоснование предлагаемых изменений. | ||||
* Примечание | Период повторного испытания не применим к биологическим (иммунологическим) активным фармацевтическим субстанциям. | |||
Б.I.д) Проектное поле и протокол пострегистрационных изменений
Б.I.д.1. Введение нового проектного поля или расширение одобренного проектного поля активной фармацевтической субстанции, затрагивающее | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура |
а) одну операционную единицу процесса производства активной фармацевтической субстанции, включая соответствующие внутрипроизводственный контроль (или) аналитические методики | - | 1, 2, 3 | II |
б) аналитические методики исходных материалов (промежуточных продуктов) и (или) активной фармацевтической субстанции | - | 1, 2, 3 | II |
Документация 1. Проектное поле было разработано на основании соответствующих документов Союза и международных научных руководств. Результаты исследований разработки продукта, процесса и аналитической методологии (например, взаимодействие различных параметров, формирующих подлежащее изучению проектное поле, включая оценку рисков и многомерные исследования соответственно), в соответствующих случаях подтверждающие то, что достигнуто целостное механистическое понимание показателей качества материалов и параметров процесса на критические показатели качества активной фармацевтической субстанции. 2. Описание проектного поля в табличном виде, включая переменные (свойства материалов и параметры процесса производства) и их предлагаемые диапазоны. 3. Поправка к соответствующим разделам досье. | |||
Б.I.д.2. Введение пострегистрационного протокола управления изменениями, затрагивающими активную фармацевтическую субстанцию | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура |
- | 1, 2, 3 | II | |
Документация 1. Подробное описание предлагаемого изменения. 2. Протокол управления изменениями, затрагивающими активную фармацевтическую субстанцию. 3. Поправка к соответствующим разделам досье. | |||
Б.I.д.3. Исключение пострегистрационного протокола управления изменениями, затрагивающими активную фармацевтическую субстанцию | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура |
1 | 1, 2 | IA | |
Условия Исключение пострегистрационного протокола управления изменениями, затрагивающими активную фармацевтическую субстанцию, не является следствием непредвиденных ситуаций или несоответствия спецификации в ходе введения изменений, описанных в протоколе, и никак не влияет на утвержденные сведения, включенные в регистрационное досье. | |||
Документация 1. Обоснование предлагаемого исключения. 2. Поправка к соответствующим разделам досье. | |||
Б.I.д.4. Изменения утвержденного протокола управления изменениями | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура |
а) значимые изменения протокола управления изменениями | - | - | II |
б) незначимые изменения протокола управления изменениями, которые не изменяют стратегию, описанную в протоколе | - | 1 | IB |
Документация Декларация, что любое изменение должно укладываться в диапазон действующих утвержденных критериев приемлемости. Помимо этого, декларация того, что в отношении биологических (иммунологических) лекарственных препаратов не требуется оценка сопоставимости. | |||
Б.I.д.5. Реализация изменений, предусмотренных утвержденным протоколом управления изменениями | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура |
а) реализация изменения не требует дополнительных вспомогательных данных | 1 | 1, 2, 4 | IA |
б) реализация изменения требует дополнительных вспомогательных данных | - | 1, 2, 3, 4 | IB |
в) реализация изменения биологического (иммунологического) лекарственного препарата | - | 1, 2, 3, 4, 5 | IB |
Условия | |||
Документация 1. Ссылка на утвержденный протокол управления изменениями. 2. Декларация, что изменение соответствует утвержденному протоколу управления изменениями и что результаты исследования удовлетворяют критериям приемлемости, оговоренные в протоколе. Помимо этого, декларация того, что в отношении биологических (иммунологических) лекарственных препаратов не требуется оценка сопоставимости. 3. Результаты исследований, проведенных в соответствии с утвержденным протоколом управления изменениями. 4. Поправка к соответствующему разделу досье. 5. Копия утвержденных спецификаций на активную фармацевтическую субстанцию. | |||
Б.II Лекарственный препарат
Б.II.а) Внешний вид и состав
Б.II.а.1. Изменение или добавление оттисков, гравировки или иных знаков, включая замену или добавление чернил, используемых при производстве лекарственного препарата | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |||||
а) изменения оттисков, гравировки или иных знаков | 1, 2, 3, 4 | 1, 2 | IA | |||||
б) изменение рисок (линий разлома), предназначенных для разделения на равные дозы | - | 1, 2, 3 | IB | |||||
Условия 1. Спецификации лекарственного препарата на выпуск и на конец срока годности не изменяются (за исключением внешнего вида). 2. Все чернила должны соответствовать действующему фармацевтическому законодательству. 3. Риски (линии разлома) не предназначены для разделения на равные дозы. 4. Знаки лекарственного препарата, используемые для различения дозировок, полностью не удалены. | ||||||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье, включая подробное графическое или повествовательное описание текущего и нового внешнего вида, а также соответствующий пересмотр информации о лекарственном препарате. 2. В соответствующих случаях образцы лекарственного препарата. 3. Результаты соответствующих испытаний по Фармакопее Союза, подтверждающие эквивалентность свойств (правильность дозирования). | ||||||||
Б.II.а.2. Изменение формы или размеров лекарственной формы | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |||||
а) таблетки, капсулы, суппозитории и пессарии с немедленным высвобождением | 1, 2, 3, 4 | 1, 4 | IA | |||||
б) лекарственные формы с отсроченным, модифицированным или пролонгированным высвобождением и таблетки с риской, предназначенной для разделения на равные дозы | - | 1, 2, 3, 4, 5 | IB | |||||
в) добавление нового набора для радиофармацевтического лекарственного препарата с другим объемом заполнения | - | - | II | |||||
Условия 1. Профиль растворения измененного лекарственного препарата сопоставим со старым, если применимо. При невозможности проведения испытания растворения время распадаемости нового лекарственного препарата в сравнении со неизмененным. 2. Спецификации лекарственного препарата на выпуск и на конец срока годности не изменились (за исключением размеров лекарственной формы). 3. Качественный и количественный состав и средняя масса не изменились. 4. Изменение не затрагивает таблетки с риской, предназначенной для разделения лекарственной формы на равные дозы. | ||||||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье, включая подробное графическое отображение текущего и предлагаемого положения, а также пересмотр информации о лекарственном препарате соответственно. 2. Сравнительные данные растворения не менее чем 1 опытно-промышленной серии с текущими и предлагаемыми размерами (отсутствие значительных различий с точки зрения сопоставимости - см. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе (далее - Правила проведения исследований биоэквивалентности)). В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть приемлемы данные сравнительной распадаемости. 3. Обоснования непредставления результатов нового исследования биоэквивалентности согласно Правилам проведения исследований биоэквивалентности. 4. В соответствующих случаях образцы лекарственного препарата. 5. Результаты соответствующих испытаний по Фармакопее Союза, подтверждающие эквивалентность свойств (правильность дозирования). | ||||||||
* Примечание | Для Б.II.а.2.в любое изменение дозировки лекарственного препарата требует подачи заявления о расширении регистрации. | |||||||
Б.II.а.3. Изменение состава (вспомогательных веществ) лекарственного препарата | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |||||
а) изменение состава вкусовых добавок (ароматизаторов) или красителей | ||||||||
1. Добавление, исключение или замена | 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10 | 1, 2, 4, 5, 6 | IA | |||||
(Позиция в редакции, введенной в действие с 22 марта 2020 года решением Совета ЕЭК от 30 января 2020 года N 9. - См. предыдущую редакцию) | ||||||||
2. Увеличение или уменьшение содержания | 1, 2, 3, 4, 10 | 1, 2, 4 | IA | |||||
(Позиция в редакции, введенной в действие с 22 марта 2020 года решением Совета ЕЭК от 30 января 2020 года N 9. - См. предыдущую редакцию) | ||||||||
б) прочие вспомогательные вещества | ||||||||
1. Любая незначительная коррекция количественного состава вспомогательных веществ лекарственного препарата | 1, 2, 4, 8, 9, 10 | 1, 2, 7 | IA | |||||
2. Качественные или количественные изменения одного или более вспомогательных веществ, которые могут существенно повлиять на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата | - | - | II | |||||
3. Изменение, затрагивающее биологический (иммунологический) препарат | - | - | II | |||||
4. Любое новое вспомогательное вещество, предполагающее использование материалов человеческого или животного происхождения, требующих оценки данных вирусной безопасности и (или) риска ГЭ | - | - | II | |||||
(Позиция в редакции, введенной в действие с 19 декабря 2023 года решением Совета ЕЭК от 22 мая 2023 года N 60. - См. предыдущую редакцию) | ||||||||
5. Изменение, обоснованное результатами исследования биоэквивалентности | - | - | II | |||||
6. Замена одного вспомогательного вещества сходным вспомогательным веществом с теми же функциональными характеристиками в аналогичном количестве | - | 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 | IB | |||||
Условия 1. Изменения функциональных характеристик лекарственной формы, например, времени распадаемости, профиля растворения, отсутствуют. 2. Всякую незначительную коррекцию состава для поддержания общей массы необходимо осуществлять вспомогательным веществом, составляющим в настоящее время основную часть лекарственного препарата. 3. Спецификация лекарственного препарата обновлена в части внешнего вида (запаха, вкуса) и, при необходимости, исключено испытание на подлинность. 4. Начаты соответствующие исследования стабильности в соответствии с документами Союза (с указанием номеров серий); проанализированы соответствующие параметры стабильности не менее чем на 2 опытно-промышленных или промышленных сериях; в распоряжении заявителя находятся удовлетворительные результаты по меньшей мере 3-месячного изучения стабильности (на момент введения изменений IA типа и уведомления об изменениях IB типа); профиль стабильности схож с утвержденным в настоящее время профилем. Подтверждение того, что исследования будут завершены, и что если результаты на конец срока годности не будут укладываться в спецификации или могут потенциально не уложиться в спецификации, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. Кроме того, в соответствующих случаях необходимо провести испытание фотостабильности. 5. Все новые компоненты должны удовлетворять требованиям соответствующих документов Союза, касающихся красителей, используемых в пищевой промышленности, и вкусовых добавок. 6. Ни один новый компонент не предполагает использование материалов человеческого или животного происхождения, требующих оценки данных вирусной безопасности или соответствия действующим требованиям Фармакопеи Союза по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения. 7. В соответствующих случаях изменения не влияют на различия между дозировками и не оказывают негативного влияния на вкусовые свойства лекарственных препаратов, предназначенных для детей. 8. Профиль растворения не менее чем 2 опытно-промышленных серий нового лекарственного препарата сопоставим со неизмененным (отсутствие значительных различий с точки зрения сопоставимости - см. Правила проведения исследований биоэквивалентности Союза). При невозможности проведения испытания растворения с лекарственными растительными препаратами время распадаемости нового лекарственного препарата сопоставимо со неизмененным. 9. Изменение не является следствием нестабильности и (или) не должно сказываться на безопасности, т.е. различиях между дозировками. 10. Рассматриваемый лекарственный препарат не является биологическим (иммунологическим) лекарственным препаратом. | ||||||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье, включая методы испытания на подлинность всех новых красителей (если применимо), а также пересмотр информации о лекарственном препарате соответственно. 2. Декларация, что начаты требуемые исследования стабильности в соответствии с документами Союза (с указанием номеров серий); и что (в соответствующих случаях) на момент введения изменений в его распоряжении находились требуемые минимальные удовлетворительные данные по стабильности; и что имеющиеся данные не свидетельствовали о какой-либо проблеме. Необходимо также представить подтверждение того, что исследования будут завершены, и что если результаты не будут укладываться в спецификации или потенциально могут не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. 3. Результаты исследований стабильности, проведенных в соответствии с документами Союза, по значимым параметрам стабильности не менее чем на двух опытно-промышленных или промышленных сериях, охватывающих не менее 3 месяцев, и подтверждение того, что указанные исследования будут завершены, и если результаты не будут укладываться в спецификации или потенциально могут не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. 4. В соответствующих случаях образцы нового лекарственного препарата. 5. Либо сертификат соответствия Европейской Фармакопеи по ГЭ на любой новый источник материала, либо (если применимо) документальное подтверждение того, что источник материала, подверженный риску ГЭ, ранее проверен уполномоченным органом; и было подтверждено его соответствие действующей статье Фармакопеи Союза по минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии животных посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения. Для каждого такого рода материала необходимо представить следующие сведения: название производителя; вид животных и ткани, из которых получен материал; страна происхождения животных и его использование. (Пункт в редакции, введенной в действие с 19 декабря 2023 года решением Совета ЕЭК от 22 мая 2023 года N 60. - См. предыдущую редакцию) 6. В соответствующих случаях данные, подтверждающие то, что новое вспомогательное вещество не взаимодействует с аналитическими методиками спецификации лекарственного препарата. 7. Необходимо посредством надлежащей фармацевтической разработки (включая вопросы стабильности и противомикробного консервирования, если применимо) представить обоснование смены (выбора) вспомогательных веществ и т.д. 8. Сравнительные данные профиля растворения твердых лекарственных форм не менее чем на 2 опытно-промышленных сериях лекарственного препарата нового и старого составов. В отношении лекарственных растительных препаратов могут быть достаточны данные сравнительной распадаемости. 9. Обоснования непредставления результатов нового исследования биоэквивалентности в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности Союза. | ||||||||
Б.II.а.4. Изменение массы оболочки лекарственных форм для приема внутрь или изменение массы оболочки капсулы | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |||||
а) твердые лекарственные формы для приема внутрь | 1, 2, 3, 4 | 1, 2 | IA | |||||
б) лекарственные формы с отсроченным, модифицированным или пролонгированным высвобождением, в которых оболочка является ключевым фактором высвобождения | - | - | II | |||||
Условия 1. Профиль растворения не менее чем 2 опытно-промышленных серий нового лекарственного препарата сопоставим со старым. При невозможности проведения испытания растворения с лекарственными растительными препаратами время распадаемости нового лекарственного препарата в сравнении со старым. 2. Оболочка не является ключевым фактором механизма высвобождения. 3. Спецификация лекарственного препарата обновлена лишь в части массы и размеров (если применимо). 4. Начаты соответствующие исследования стабильности в соответствии с документами Союза не менее чем на 2 опытно-промышленных или промышленных сериях; в распоряжении заявителя на момент введения изменений находятся удовлетворительные по меньшей мере 3-месячные данные по стабильности; подтверждение того, что исследования будут завершены. Если результаты не укладываются в спецификации или потенциально могут не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. | ||||||||
Документация 1. Поправка к соответствующему(-им) разделу(-ам) досье. 2. Декларация, что начаты требуемые исследования стабильности в соответствии с документами Союза (с указанием номеров серий); и что (в соответствующих случаях) на момент введения изменений в его распоряжении находились требуемые минимальные удовлетворительные данные по стабильности; и что имеющиеся данные не свидетельствовали о какой-либо проблеме. Необходимо также представить подтверждение того, что исследования будут завершены, и что если результаты не будут укладываться в спецификации или потенциально могут не уложиться в спецификации на конец срока годности, их немедленно представят уполномоченному органу наряду с предлагаемым планом действий. Кроме того, в соответствующих случаях необходимо провести испытание фотостабильности. | ||||||||
Б.II.а.5. Изменение концентрации однодозного, полностью вводимого парентерального лекарственного препарата при неизменности содержания активной фармацевтической субстанции на единицу дозы (т.е. дозировки) | Необходимые условия | Документы и данные | Процедура | |||||
- | - | II | ||||||
Б.II.а.6. Исключение контейнера с растворителем (разбавителем) из упаковки | Необходимые условия | Требуемая документация | Вид процедуры | |||||
- | 1, 2 | IB | ||||||
Документация 1. Обоснование исключения, включая указание на альтернативные способы получения растворителя (разбавителя) в целях безопасного и эффективного применения лекарственного препарата. 2. Пересмотренная информация о лекарственном препарате. | ||||||||
Б.II.б) Производство