ГОСТ Р 57679-2017 Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов (Переиздание)

     2.10 Лекарственные препараты с высокой вариабельностью

Если внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетического параметра превышает 30%, такие лекарственные препараты признаются высоко вариабельными. Если предполагается, что лекарственный препарат может обладать высокой вариабельностью по скорости и (или) степени абсорбции, рекомендуется проводить исследования с повторным (репликативным) перекрестным дизайном.

Оценка высоковариабельных лекарственных препаратов, большее различие в считается клинически незначимым (подтвержденное строгим клиническим обоснованием может осуществляться с применением расширенных интервалов. В этом случае критерий приемлемости для может быть расширен до 69,84%-143,19%. В целях расширения критерия приемлемости дизайн исследования биоэквивалентности должен быть повторным (с использованием реплик) и в нем необходимо подтвердить, что вариабельность референтного лекарственного препарата в исследовании действительно превышает 30%. Следует показать, что вычисленная внутрииндивидуальная вариабельность достоверна, а не обусловлена выбросами. Возможность расширения допустимого интервала необходимо заранее предусмотреть в протоколе исследования

Определение степени расширения интервала основано на внутрииндивидуальной вариабельности, полученной по результатам исследования биоэквивалентности с использованием взвешенной средней по следующей формуле: , где - верхняя граница интервала приемлемости, - нижняя граница интервала приемлемости, ~ регуляторная константа, принятая за 0,760 и - внутрииндивидуальное стандартное отклонение логарифмически преобразованных значений лекарственного референтного препарата.

В приведенной таблице представлены примеры влияния различной степени вариабельности фармакокинетических параметров лекарственного препарата влияния на границы интервалов признания биоэквивалентности, рассчитанные по описанной методологии.

Отношение геометрических средних фармакокинетических параметров должно находиться в пределах 80,0%-125,00%.

Расширение приемлемых границ биодоступности на основании внутрииндивидуальной вариабельности не распространяется на , границы которой вне зависимости от вариабельности должны быть ограничены интервалом 80,0%-125,00%.

При повторном дизайне используют 3- или 4-этапную перекрестную схему исследования.