ГОСТ Р 57679-2017 Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов (Переиздание)

     2.6 Исследуемые дозировки

Если на государственную регистрацию заявляется несколько дозировок лекарственного препарата, то в зависимости от пропорциональности состава между различными дозировками и другими свойствами лекарственного препарата, описанными далее, исследование биоэквивалентности достаточно провести в отношении одной или двух из них. Выбор дозировки(ок) для исследования зависит от линейности фармакокинетики действующего вещества.

Если фармакокинетика нелинейна (увеличение непропорционально принимаемой дозе), пригодность различных дозировок для определения потенциальных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами может отличаться. В рамках настоящего документа фармакокинетика считается линейной, если разница между скорректированными по дозе средними для исследуемой дозировки (дозировки, используемой в исследовании биоэквивалентности) и дозировки(ок) в отношении которой проведение исследования биоэквивалентности не планируется, не превышает 25%. Для оценки линейности следует изучить и критически оценить всю доступную научную литературу на предмет пропорциональности дозы. Линейность подтверждается, если различия между скорректированными по дозе находятся в пределах 5%.

Если биоэквивалентность для дозировки(ок), обладающей наибольшей чувствительностью в отношении установления различий между сравниваемыми препаратами, подтверждена, то проведение исследований биоэквивалентности in vivo с другими дозировками не требуется.

2.6.1 Общие критерии биовейвера для различных дозировок лекарственного препарата

В случае подачи заявления об отсутствии необходимости проведения исследования биоэквивалентности в отношении дополнительных дозировок, должны быть соблюдены следующие требования:

а) производственный процесс лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть одинаковым;

б) качественный состав лекарственного препарата с различными дозировками должен совпадать (данное требование не касается красителей и ароматизаторов);

в) состав лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть количественно пропорционален: отношения между содержанием действующего вещества (действующих веществ) и каждого из вспомогательных веществ должны совпадать для всех дозировок (данное требование не касается оболочек лекарственных препаратов с немедленным высвобождением, оболочек капсул, красителей и ароматизаторов).

Если количественная пропорциональность состава отсутствует, то требование в) все еще считается выполненным, если в отношении исследуемой дозировки и дозировок, для которых не предполагается проведение исследования биоэквивалентности, соблюдаются требования i и ii или i и iii:

i. содержание действующего вещества (действующих веществ) не превышает 5% от массы ядра таблетки, массы содержимого капсулы;

ii. количественное содержание вспомогательных веществ ядра таблетки или содержимого капсулы совпадает для всех регистрируемых дозировок, изменяется лишь содержание действующего вещества;

iii. количественное содержание наполнителя(лей) изменяется в зависимости от содержания действующего вещества; количественное содержание остальных вспомогательных веществ ядра или содержимого капсулы для рассматриваемых дозировок остается неизменным;

г) данные теста сравнительной кинетики растворения должны подтверждать отсутствие необходимости в проведении дополнительного исследования биоэквивалентности in vivo.

2.6.2 Линейная фармакокинетика

Если описанные выше требования а)-г) выполняются, достаточно проведения исследования биоэквивалентности в отношении одной дозировки.

Обычно исследование биоэквивалентности проводится для наибольшей дозировки. Для лекарственных препаратов с линейной фармакокинетикой при условии высокой растворимости фармацевтической субстанции (см. приложение 3) исследование биоэквивалентности допустимо проводить с использованием меньших дозировок. Выбор меньшей дозировки также может быть обоснован с позиций безопасности или переносимости, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо. Кроме того, если чувствительность аналитической методики не позволяет достоверно измерить концентрацию действующего вещества при приеме наибольшей дозировки лекарственного препарата допустимо применение более высокой дозы (предпочтительно использовать несколько таблеток с наибольшей дозировкой). Превышение максимальной терапевтической дозы допустимо лишь в том случае, если она хорошо переносится здоровыми добровольцами и отсутствуют ограничения по степени абсорбции или растворимости действующего вещества в такой дозе.

2.6.3 Нелинейная фармакокинетика

Для лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой, когда в терапевтическом диапазоне степень увеличения непропорционально больше увеличения принимаемой дозы, исследование биоэквивалентности обычно проводится с использованием наибольшей дозировки лекарственного препарата. Как и в случае с лекарственными препаратами с линейной фармакокинетикой использование меньшей дозировки может быть обосновано безопасностью субъектов и переносимостью препаратов, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо. В случае низкой чувствительности аналитической методики для лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой допускается аналогично лекарственным препаратам с линейной фармакокинетикой применение более высоких доз.

Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов, у которых увеличение непропорционально меньше увеличения дозы в терапевтическом диапазоне, в большинстве случаев требуется проводить для наибольшей и наименьшей дозировок (или для дозировки, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне), то есть в этом случае проводится два исследования биоэквивалентности. Если нелинейность не обусловлена низкой растворимостью, а объясняется, например, насыщением переносчиков и соблюдаются требования для биовейверов а)-г), описанные выше, и сравниваемые препараты не содержат вспомогательных веществ, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта или белки-переносчики, достаточно проведение исследования биоэквивалентности с наименьшей дозировкой или дозировкой, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне. Выбор других дозировок может быть обоснован низкой чувствительностью аналитической методики, когда проведение исследования с наименьшей дозировкой невозможно либо когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо с позиций безопасности или переносимости.

2.6.4 Исследование крайних вариантов (бректинг)

Если исследование биоэквивалентности требуется провести более чем для двух дозировок, например, вследствие различий в пропорциональности состава, используют подход, позволяющий ограничиться проведением исследований крайних вариантов. В таком случае допустимо проведение двух исследований биоэквивалентности, если выбранные для исследования дозировки представляют собой крайние значения, например, с максимальным и минимальным содержанием действующего вещества или наиболее существенно отличающиеся по составу (когда отличия по составу других дозировок укладываются в эту разность).

Если исследование биоэквивалентности предполагает проведение исследований при приеме препаратов в двух дозировках натощак и после приема пищи (вследствие нелинейной абсорбции или отклонений от пропорциональности состава), достаточно провести исследование натощак и после приема пищи для одной дозировки. Отсутствие необходимости проведения исследования натощак или после приема пищи для других дозировок (биовейвер) может быть обосновано данными литературы и (или) данными о фармакокинетике, полученными при изучении исследуемой дозировки из других исследований, проведенных натощак и после приема пищи. При выборе условий проведения исследований (натощак или после приема пищи) для изучения остальных дозировок предпочтение отдается условиям, обладающим наибольшей чувствительностью в выявлении возможных различий между сравниваемыми препаратами.

2.6.5 Комбинированные лекарственные препараты

В отношении всех комбинированных лекарственных препаратов должны выполняться требования пропорциональности состава, описанные выше. При расчете количественного содержания каждого действующего вещества в фиксированной комбинации остальные действующие вещества должны рассматриваться в качестве вспомогательных. Каждый слой двухслойных таблеток может рассматриваться независимо.