ГОСТ Р 57679-2017 Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов (Переиздание)

     2.8 Оценка результатов

Поправку на различия в количественном определении между сериями исследуемого и референтного лекарственных препаратов в исследованиях биоэквивалентности для фармакокинетических параметров вводить, как правило, не допускается. Однако в исключительных случаях, когда различия между сериями референтного препарата и исследуемого препарата не превышают 5% (см. подраздел 2.2), такая поправка допустима. Поправку, наряду с результатами количественного определения действующего вещества в исследуемом препарате и референтного препарата, необходимо отразить в документации исследования.

2.8.1 Отбор субъектов для анализа результатов

В статистический анализ необходимо, по возможности, включить всех субъектов, принимавших препарат. Однако субъекты, участвовавшие в перекрестном исследовании, у которых отсутствуют данные как по исследуемому препарату, так и референтному препарату, или субъекты, участвовавшие в параллельном исследовании, у которых отсутствуют данные единственного этапа, не должны включаться в анализ.

Обработку данных всех субъектов, принимавших лекарственный препарат, необходимо осуществлять одинаковыми методами. В протоколе исследования не допускается предусматривать включение в анализ данных о "дублерах" добровольцев только с целью замены данных исключенных субъектов. Даже если в ходе исследования не было выбываний из исследования, необходимо предусмотреть включение в анализ всех субъектов, принявших препарат. Таким образом, включать дублеров, проходящих процедуры исследования биоэквивалентности отдельно от основной выборки, не допускается.

В исследовании с более чем двумя группами сравнения (например, трехпериодное исследование с двумя референтными лекарственными препаратами или четырехпериодное исследование при приеме натощак и после приема пищи) анализ по каждой сравниваемой паре необходимо осуществлять лишь после предварительного исключения данных, не относящихся к сравниваемым группам.

2.8.2 Критерии исключения субъектов из анализа результатов

Для объективной оценки результатов рандомизированных исследований необходимо, чтобы наблюдение и ведение всех субъектов осуществлялось по единым правилам. Эти правила не должны зависеть от принимаемого лекарственного препарата или исхода, поэтому решение об исключении субъекта из статистического анализа необходимо принять до начала лабораторного анализа образцов.

Любая причина может являться критерием исключения субъектов, если она заранее описана в протоколе исследования, а решение об исключении принято до начала анализа образцов. Однако вследствие снижения статистической мощности исследования, а также при необходимом минимуме в 12 субъектов следует избегать исключения последних из исследования.

Допустимыми критериями исключения субъектов из исследования являются, например, рвота или диарея, которые способны исказить результаты измерения концентрации анализируемого вещества. В исключительных ситуациях критерием исключения также может служить одновременное применение других лекарственных препаратов.

В протоколе исследования необходимо заранее описать допустимые критерии исключения субъектов из анализа результатов. Если возникает ситуация, трактуемая как критерий исключения, сведения о ней необходимо занести в индивидуальную регистрационную карту в ходе проведения исследования. Исключение субъектов, основанное на заранее предусмотренных критериях, необходимо четко отразить и перечислить в отчете об исследовании.

Ввиду невозможности отделить влияние лекарственных препаратов от других факторов, влияющих на фармакокинетику, исключение данных только на основании статистического анализа или по фармакокинетическим причинам не допускается. Исключениями из данного правила являются:

а) субъекты, в плазме которых концентрация референтного лекарственного препарата не определяется или определяется лишь в незначительных количествах. Концентрации анализируемого вещества в плазме признаются очень низкими, если его не превышает 5% от средней геометрической референтного лекарственного препарата (рассчитанной без учета данных субъекта с выбросами). Исключение данных по этой причине допустимо лишь в единичных случаях, и в целом ставит под сомнение достоверность (валидность) проведенного исследования;

б) субъекты с ненулевой исходной концентрацией анализируемого вещества, превышающей 5% от . Такие данные необходимо исключить из исследования биоэквивалентности (см. далее "Эффекты переноса").

В отношении лекарственных препаратов с немедленным высвобождением вышеописанные ситуации могут возникать в случае несоблюдения субъектами режима исследования или недостаточном отмывочном периоде. Для предупреждения таких ситуаций, в первом случае необходимо предусмотреть осмотр ротовой полости субъекта, чтобы удостовериться, что лекарственный препарат был проглочен, во втором - предусмотреть достаточный отмывочный период. Биологические образцы субъектов, исключенных из статистического анализа, необходимо проанализировать, а их результаты представить в отчете об исследовании (см. далее "Представление данных").

Как указано в подразделе 2.4, должна перекрывать не менее 80% . Тем не менее, если это правило не выполняется, субъекты не должны исключаться из статистического анализа. Однако если не перекрывает 80% в более чем 20% случаев, результаты такого исследования должны быть поставлены под сомнение. Это требование не применимо в отношении исследований с длительностью отбора образцов в течение 72 ч и более, когда вместо используется 72 ч.

2.8.3 Анализируемые параметры и допустимые пределы

В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата к исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся: или соответственно и . Отношение данных параметров исследуемого лекарственного препарата к референтному лекарственному препарату должно лежать в интервале 80,0%-125,00% при 90%-мом доверительном интервале. Границы интервалов округляются до двух знаков после запятой.

К изучаемым параметрам исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с немедленным высвобождением с определением равновесной концентрации относятся и , которые должны быть в пределах указанных интервалов.

Если в качестве биологического материала используется моча, показатель должен лежать в интервале, описанном для , а - в интервале для .

Статистическая оценка не требуется. Однако если указывается, что быстрое высвобождение имеет клиническую значимость и влияет на начало действия или приводит к нежелательным реакциям, значимых различий в и его вариабельности между исследуемым и референтным лекарственными препаратами быть не должно.

Допустимые пределы биоэквивалентности лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует сузить (см. подраздел 2.9). Для лекарственных препаратов с высокой вариабельностью в случае наличия соответствующего обоснования эти границы могут быть расширены (см. подраздел 2.10).

2.8.4 Статистический анализ

В качестве основного критерия биоэквивалентности используют 90%-ные доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемых фармакокинетических параметров для исследуемого препарата и референтного препарата. Такой подход равносилен двум односторонним проверкам нулевой гипотезы об отсутствии биоэквивалентности (о небиоэквивалентности) при 5%-ном уровне значимости для каждого теста.

Сравнение исследуемых фармакокинетических параметров проводят с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Для этого предварительно проводят логарифмическое преобразование данных. После чего проводят дисперсионный анализ и на основе его результатов строят доверительные интервалы (в логарифмической шкале) для выявления различий между сравниваемыми препаратами. Полученные доверительные интервалы подвергаются обратному преобразованию, чтобы построить желаемые доверительные интервалы для отношения средних в исходных (не преобразованных) единицах измерения. Использование непараметрических методов статистического анализа не допускается.

В протоколе исследования необходимо заранее предусмотреть выбор конкретной статистической модели анализа. Статистический анализ должен принимать во внимание источники вариабельности, способные повлиять на изучаемую переменную. В такой модели дисперсионного анализа принято использовать такие факторы, как последовательность, субъект последовательности, период и лекарственный препарат. В отношении всех этих факторов следует использовать фиксированные, а не случайные эффекты.

2.8.5 Эффекты переноса

Не допускается использовать результаты проверки на эффект переноса для принятия каких-либо решений, влияющих на анализ (например, анализ данных, полученных только из первого периода исследования). Вероятность переноса может быть напрямую учтена при отборе образца биологической жидкости до приема лекарственного препарата во втором периоде исследования (и, если применимо, в последующих).

Если концентрация до приема лекарственного препарата превышает 5% от , то сведения, полученные от субъекта в данном периоде, исключаются из статистического анализа. Это значит, что в рамках двухпериодного исследования такой субъект выбывает из анализа. Продолжение исследования считается неприемлемым, если число подлежащих анализу субъектов оказалось менее 12. Данный подход не применим к исследованию эндогенных соединений.

2.8.6 Двухэтапный дизайн исследования биоэквивалентности