УТВЕРЖДАЮ
Председатель
Фармакопейного комитета
Евразийского экономического союза
Е.И.Саканян
19 сентября 2019 года

Руководство по разработке частных фармакопейных статей Фармакопеи Евразийского экономического союза

Часть 1. Субстанции для фармацевтического применения химического происхождения

Сокращения и обозначения

1. Введение

1.1. Цель руководства

Настоящее руководство предназначено для разработки частных фармакопейных статей Фармакопеи Союза.

Документ необходим также для пользователей Фармакопеи Союза, главным образом, из сферы промышленности, регуляторных и экспертных органов, лабораторий по контролю качества лекарственных средств для понимания принципов и подходов ее разработки. Поскольку правила и рекомендации, приведенные для разработки частных фармакопейных статей, аналогичны применяемым при регистрации лекарственных средств, данное руководство может быть использовано при составлении спецификаций качества, предназначенных для включения в регистрационные досье, и нормативных документов по качеству лекарственных средств.

В настоящем руководстве представлены требования и рекомендации для разработки частных фармакопейных статей Фармакопеи Союза на субстанции для фармацевтического применения, имеющие химическое происхождение (часть I), а также на растительные лекарственные средства, гомеопатические лекарственные средства, биологические лекарственные средства, радиофармацевтические лекарственные средства и др.

Настоящее руководство (часть I) разработано с учетом документа Европейского директората по качеству лекарственных средств и здравоохранению "Technical Guide for the Elaboration of Monographs" (7 издание, 2015 год) и документа ВОЗ "Good Pharmacopoeial Practices" (WHO Technical Report Series, No. 996, 2016, Annex 1).

Принципы разработки фармакопейных статей Фармакопеи Союза позволяют достичь понимания сущности фармакопейных требований. Требования Фармакопеи Союза устанавливают предельный допустимый уровень качества лекарственных средств на фармацевтическом рынке Союза и должны применяться в качестве критериев допуска по качеству лекарственных средств при их регистрации в рамках Союза.

Тексты Фармакопеи Союза различаются по характеру требований и могут иметь обязательный, рекомендательный или информационный характер. Характер требований указывается либо во вводной части фармакопейной статьи, либо непосредственно в ее тексте.

Требования частных фармакопейных статей должны рассматриваться во взаимосвязи с соответствующими общими фармакопейными статьями с учетом общих сведений и приложений.

1.2. Методики испытаний

При выборе методик идентификации, испытаний на чистоту и количественное определение, составляющих основную часть частной фармакопейной статьи, предпочтительно использовать методы, которые уже описаны и используются в Фармакопее Союза. В связи с этим при разработке частной фармакопейной статьи следует приводить ссылки не только на общие фармакопейной статьи, посвященные методам испытаний, но и на существующие частные фармакопейной статьи Фармакопеи Союза, содержащие аналогичную информацию. Данное условие направлено на обеспечение необходимой степени гармонизации в рамках Фармакопеи Союза и должно применяться только в тех случаях, когда методики признаны пригодными для конкретных целей. Необходимо также уделить внимание разработке новых методик, которые обеспечивают значительное повышение чувствительности, прецизионности, правильности или избирательной способности (селективности) определения.

Методики, предназначенные для включения в частные фармакопейные статьи, должны быть валидированы в соответствии с указаниями раздела 3. Валидация аналитических методик и других разделов настоящего руководства. Отчеты о валидации методик предоставляются в ФК Союза, но не публикуются и не предоставляются другим пользователям.

Методики испытаний, предназначенные для включения в частные фармакопейные статьи, должны быть верифицированы не менее чем в 2 лабораториях, а отчеты о верификации должны быть предоставлены в ФК Союза для обеспечения последующей прослеживаемости.

Методики анализа должны предусматривать все факторы, способные влиять на результаты и считающиеся необходимыми для того, чтобы опытный аналитик, работающий в соответствии с требованиями Надлежащей лабораторной практики, но не обязательно обладающий знаниями о проводимом исследовании, смог выполнить анализ. При описании аналогичных методик следует избегать вариабельности изложения текста.

Если предполагается, что аналитическая методика является общей для многих случаев, или требует подробного описания, или используется неоднократно, целесообразно ее включение в общие фармакопейные статьи Фармакопеи Союза, на которые затем могут приводиться ссылки в частных фармакопейных статьях. Методики Фармакопеи Союза предусматривают выполнение анализа с обычными количествами материалов, за исключением случаев, когда оправдано их уменьшение вследствие труднодоступности, или токсичности, или высокой стоимости анализируемого материала.

В ряде случаев для определения одного и того же показателя качества в одну частную фармакопейную статью может включаться несколько различных методик. Приведенные методики являются дополнительными, но не заменяют друг друга и не обеспечивают получение эквивалентных результатов по одному и тому же показателю качества. Они могут иметь различные критерии приемлемости, для которых должно быть подтверждено отсутствие влияния на качество лекарственного средства.

Методики, учитывающие указанные выше различия, имеют другие возможности и объективнее отражают качество лекарственных средств на фармацевтическом рынке, чем общие (единые) методики.

Применение таких методик обосновано разными причинами, к которым относятся различный профиль примесей в активных фармацевтических субстанциях ввиду различных путей их синтеза, различное содержание кристаллизационной воды (или растворителей) в субстанциях для фармацевтического применения, различные полиморфные модификации действующего вещества, различный состав воспроизведенных лекарственных препаратов и другие.

Указанные методики могут иметь особое значение для биологических лекарственных средств.

1.3. Оборудование

Если оборудование, необходимое для выполнения анализа, отсутствует в испытательных лабораториях государств - членов Союза, должна быть возможность его приобретения в том виде, который соответствует принципам его конструирования согласно описанию, приведенному в Фармакопее Союза.

1.4. Количества

При указании количеств, т.е. массы и объемов фармацевтических субстанций, реактивов и растворителей, используемых для идентификации, испытаний и количественного определения, в Фармакопее Союза указывают точность, с которыми они должны быть измерены (общий раздел Фармакопеи Союза Общие сведения).

Масса. Выражение "взвешивание по разности" (например, до и после высушивания или прокаливания при определении потери в массе при высушивании; золы общей; золы, нерастворимой в хлороводородной кислоте, и др.) проводят при одинаковых условиях (температура, давление, влажность), используя одни и те же средства измерения и лабораторную посуду. Интервал времени между двумя взвешиваниями определяется свойствами и количеством высушиваемого или прокаливаемого остатка.

После прокаливания или тигель или бюкс следует охлаждать в эксикаторе до температуры окружающей среды. Промежутки времени с момента извлечения тигля или стаканчика для взвешивания из эксикатора до момента взвешивания должны быть одинаковыми.

Массу считают постоянной, если разность результатов двух последующих взвешиваний не превышает 0,0005 г.

Для высушивания испытуемых образцов в вакууме используют вакуумный сушильный шкаф, вакуумный пистолет или другие аналогичные приборы. Термин "вакуум" означает, что давление составляет от 1,5 кПа до 2,5 кПа, а термин "высокий вакуум" - что давление не превышает 0,1 кПа при отсутствии других указаний.

Точность измерения. В методиках количественного определения или в испытаниях на предельное содержание вещества количество образца, необходимое для проведения испытания, указывают приблизительно, то есть учитывая, что оно может отклоняться в пределах ±10% от указанного в частной фармакопейной статье количества. Испытуемый образец точно взвешивают или отмеривают, и все вычисления производят с использованием полученного точного количества. Если пределы испытания не заданы численно, а определяются путем сравнения со стандартным образцом при тех же условиях, в испытаниях используют строго указанное в частной фармакопейной статье количество испытуемого образца. Реактивы всегда применяют в указанных количествах.

Точность измерений следует обозначать числом десятичных знаков после запятой данного числового значения. Точность взвешивания должна быть ±5 единиц после последней указанной цифры; например, навеску 0,25 г следует понимать как лежащую в интервале от 0,245 до 0,255 г. Объемы отмеривают следующим образом. Если после запятой стоит "0" или число, заканчивающееся нулем (например, 10,0 мл или 0,50 мл), требуемый объем отмеряют с помощью пипетки, мерной колбы или бюретки. В остальных случаях можно использовать градуированный мерный цилиндр или градуированную пипетку. Требуемый объем в микролитрах отмеряют с помощью микропипетки или микрошприца.

Точная навеска. Выражение "точная навеска" означает взвешивание на аналитических весах с погрешностью ±0,0002 г. При определении массы в граммах следует пользоваться весами с метрологическими или техническими характеристиками, обеспечивающими требуемую точность взвешивания.

     Время. Выражение "сразу" означает отрезок времени не более 30 с.

Приготовление растворов. Для минимизации ошибок при приготовлении аналитических растворов с использованием мерной посуды класса точности А рекомендуется учитывать расчеты относительной неопределенности, приведенные в таблице 1.

Во избежание использования крайне малых количеств, либо излишне больших расходов растворителей для приготовления разбавленных растворов, особенно для спектрофотометрических измерений, необходимо указывать серии разведений. При этом не все (обычно 2 или 3) шаги разведения будут в равной степени способствовать случайной ошибке разведения. В случае, когда это важно, оптимальное разведение указывают с учетом относительной погрешности (допустимое отклонение, деленное на номинальный объем), связанной с различными размерами градуированных пипеток и мерных колб, используемых для анализов. Для оценки относительной погрешности разведения применяют общепринятую формулу (корень квадратный из суммы квадратов отдельных относительных погрешностей).

Таблица 1

Относительная неопределенность при приготовлении аналитических растворов с использованием мерной посуды класса точности А*

________________

* Расчет относительной неопределенности в процентах выполнен в предположении неопределенности при взвешивании 0,2 мг.