КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕКОМЕНДАЦИЯ

от 6 августа 2019 года N 24

О Руководстве по контролю рисков микробной контаминации лекарственного растительного сырья, растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственных растительных препаратов

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года и пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях гармонизации законодательства государств - членов Евразийского экономического союза для устранения различий в требованиях, предъявляемых к контролю рисков микробной контаминации лекарственного растительного сырья, растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственных растительных препаратов,

рекомендует государствам членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при производстве и экспертизе качества лекарственного растительного сырья, растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственных растительных препаратов применять Руководство по контролю рисков микробной контаминации лекарственного растительного сырья, растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственных растительных препаратов согласно приложению.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
Т.Саркисян

Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 6 августа 2019 года N 24

Руководство по контролю рисков микробной контаминации лекарственного растительного сырья, растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственных растительных препаратов

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство разработано в целях описания единых подходов к контролю рисков микробной контаминации лекарственного растительного сырья, растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственных растительных препаратов (далее - растительные продукты и лекарственные растительные препараты).

2. Настоящее Руководство применяется при производстве и экспертизе качества растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов допущенных к обращению на территориях государств - членов Евразийского экономического союза (далее - Союз).

3. Настоящее Руководство содержит разъяснения по:

особенностям контроля риска микробной контаминации растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов;

критическим аспектам (стадиям) произрастания, выращивания, сбора, обработки, производства, хранения и транспортировки растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов, которые следует учитывать для обеспечения их микробиологической чистоты;

способам снижения микробной контаминации растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов.

4. Понятия, используемые в настоящем Руководстве, применяются в значениях определенных Правилами надлежащей практики выращивания, сбора, обработки и хранения исходного сырья растительного происхождения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 26 января 2018 г. N 15, Руководством по качеству лекарственных растительных препаратов (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. N 6) и Руководством по выбору тестов и критериев приемлемости для составления спецификаций на лекарственное растительное сырье, растительные фармацевтические субстанции (препараты на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственные растительные препараты (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12 февраля 2019 г. N 6).

II. Особенности микробиологического контроля растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов

5. Ввиду своего природного происхождения лекарственное растительное сырье и растительная фармацевтическая субстанция (препарат на основе лекарственного растительного сырья), входящие в состав лекарственного растительного препарата, как правило, характеризуются более высоким уровнем микробной контаминации в сравнении с веществами химического происхождения, и сама микробная популяция, присутствующая в растительном материале, может иметь различные количественные и качественные характеристики, поэтому микробной контаминации лекарственного растительного препарата следует уделять особое внимание.

6. При рутинном микробиологическом анализе растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов проводят количественное определение аэробных микроорганизмов, дрожжевых и плесневых грибов, а также выделение отдельных видов патогенных бактерий. Требования к качеству растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов, а также методы их анализа представлены в общих фармакопейных статьях (монографиях) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - в соответствующих фармакопейных статьях (монографиях) фармакопеи государств - членов Союза.

7. Иные нормативные требования к оценке микробной контаминации лекарственного растительного препарата устанавливаются в зависимости от качества исходных материалов, производственного процесса, их назначения и обосновываются в ходе валидационного исследования.

III. Анализ рисков микробной контаминации растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов

8. Повышенная влажность (>60%) и температура (>20°С) при хранении лекарственного растительного сырья, растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) способствуют размножению микроорганизмов. Наличие таких микроорганизмов может оказывать влияние на физико-химические свойства образцов.

9. При значительном изменении значения рН в лекарственном растительном препарате, содержащем химически ионизируемый консервант, зависящий от значения рН (например, бензойная или сорбиновая кислоты), эффективность такого консерванта может снижаться.

10. Такие риски принимают во внимание при контроле микробной контаминации в процессе произрастания, выращивания, сбора, обработки, производства, хранения и транспортировки растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов.

11. Рутинный анализ микотоксинов не проводится для всех морфологических групп лекарственного растительного сырья, поскольку риску контаминации подвержены только такие морфологические группы лекарственного растительного сырья, растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья), как корневища, корни, плоды, семена. Вывод о целесообразности выполнения такого анализа может быть сделан на основании проведенного анализа рисков.

12. Микотоксины устойчивы к действию физических и химических факторов. Высокая температура (свыше 200°С), замораживание, высушивание, воздействие ионизирующего и ультрафиолетового излучений не приводят к их разрушению.

13. Географическое происхождение растения может существенно влиять на количество образующихся афлатоксинов, поскольку для грибов-продуцентов наиболее благоприятными являются условия повышенной температуры и влажности. Как правило, лекарственное растительное сырье, полученное от растений, произрастающих в субтропических (тропических) регионах, может содержать значительно более высокие уровни афлатоксинов, чем сырье, полученное из растений, произрастающих в более прохладных и сухих климатических условиях.

IV. Особенности производства растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов, позволяющие минимизировать микробную контаминацию

14. Микробная контаминация растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов может быть как первичной, так и вторичной. Первичная микробная контаминация представляет собой естественную микробную флору собираемого растительного сырья. Вторичная микробная контаминация происходит в процессе обработки, а также перевозки сырья. Минимизации контаминации микроорганизмами и микробными токсинами можно добиться путем проведения мониторинга и ограничения вероятности первичной и вторичной микробной контаминации, то есть предпочтительно путем предотвращения, а не с помощью методов деконтаминации.

15. Производство качественных растительных фармацевтических субстанций (препаратов на основе лекарственного растительного сырья) достигается при соблюдении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее - Правила производственной практики).

16. Лекарственное растительное сырье и растительная фармацевтическая субстанция (препарат на основе лекарственного растительного сырья) могут быть получены из культивируемых и (или) дикорастущих растений. Качество таких продуктов в значительной степени зависит от соблюдения правил культивирования, заготовки, сушки, переработки и условий хранения.

17. В целях предотвращения микробной контаминации культивируемых растений следует подбирать правильные условия выращивания и обеспечивать их контроль. Не допускается непосредственное использование при культивации растений в качестве удобрения экскрементов человека, а также сточных вод.

18. Как для культивируемых, так и для дикорастущих растений следует выбирать время сбора таким образом, чтобы присутствие внешней влаги на растениях было минимальным, то есть избегать сбора растений во время или сразу после дождя или обильной утренней (вечерней) росы. Выращивание растений в теплицах позволяет в некоторой степени контролировать контаминацию микроорганизмами, переносимыми по воздуху или животными.

19. После сбора лекарственное растительное сырье, не требующее заморозки, предназначенное для использования в свежем виде, следует немедленно обработать. Если растительное сырье подлежит высушиванию перед применением, следует описать процесс сушки с указанием метода и длительности. Следует учитывать, что стадия сушки является критической для роста микроорганизмов и образования микотоксинов плесневыми грибами. Недостаточное высушивание, ведущее к увеличению уровня микробной контаминации, не должно устраняться исключительно методами деконтаминации продукции.

20. В случае если очистка лекарственного растительного сырья осуществляется путем промывания водой, качество воды также следует учитывать как фактор возможного риска микробной контаминации продукта.

21. Выбор материалов упаковки и условий хранения лекарственного растительного сырья следует обосновывать, учитывая необходимость предотвращения микробного роста и вторичной контаминации. Хранение при низких температурах может привести к образованию конденсата, что также представляет собой риск микробной контаминации.

22. Принципы быстрой, эффективной и равномерной обработки лекарственного растительного сырья должны также применяться к растительной фармацевтической субстанции (препарату на основе лекарственного растительного сырья). Важными этапами и контролируемыми характеристиками производственного процесса являются температура и время экстрагирования, в особенности для водных экстрактов, вакуумное испарение экстрактов, дистилляция эфирных масел и время выдержки.

23. Отжатые соки и экстракты, получаемые из лекарственного растительного сырья путем экстракции водой или спиртами низких концентраций, особенно сильно подвержены риску микробной контаминации. Добавление консервантов может рассматриваться как решение данной проблемы. Однако выбор консерванта и его концентрации следует в полной мере обосновать путем доказательного экспериментального подтверждения эффективности используемого консерванта и безопасности его применения.

24. Помимо микробной контаминации, источником которой является само лекарственное растительное сырье, также подлежит контролю качество используемых для технологических целей воды, экстрагентов и вспомогательных веществ.

25. Микробная контаминация вспомогательных веществ, используемых для производства определенных лекарственных форм, должна контролироваться в соответствии с требованиями, установленными в соответствующих общих фармакопейных статьях (монографиях) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - в соответствующих фармакопейных статьях (монографиях) фармакопеи государств - членов Союза.

26. Принципы предотвращения микробной контаминации лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) распространяются также на производство, транспортирование и хранение лекарственного растительного препарата.

27. При выборе материалов упаковки и условий хранения растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственного растительного препарата следует учитывать необходимость предотвращения микробного роста и вторичной контаминации.

28. В тех случаях, когда в процессе производства применяется обеззараживание, следует доказать, что выбранный способ деконтаминации не оказывает влияния на биологические активные вещества растений - действующие вещества лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) и не приводит к накоплению вредных для здоровья человека соединений в случае применения для производства лекарственного растительного препарата такого лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья).

V. Способы снижения микробной контаминации растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов

29. Согласно Правилам производственной практики надлежащее качество лекарственного растительного препарата должно обеспечиваться на всех этапах производственного процесса, включая изначальное качество лекарственного растительного сырья и растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья). Минимизация микробной обсемененности лекарственного растительного сырья на этапах культивирования, сбора, хранения и обработки является исключительно важным аспектом, поскольку возможность снижения микробной контаминации лекарственного растительного препарата путем последующей обработки очень ограничена.

30. Все продукты растительного происхождения подвержены ухудшению качества в процессе обработки, но при этом следует полностью решить проблему удаления опасных продуктов деградации, образующихся в процессе обработки. При использовании любых процедур обработки следует подтвердить, что качество каких-либо компонентов растения не было нарушено и опасные остаточные продукты отсутствуют.

31. Не следует использовать методы стерилизации для полного уничтожения всех микроорганизмов в отдельно взятом лекарственном растительном сырье, растительной фармацевтической субстанции (препарате на основе лекарственного растительного сырья) в случае, если в готовом лекарственном растрительном препарате наличие микроорганизмов не превышает допустимые пределы, а патогенные микроорганизмы отсутствуют.

32. Выбор процедуры деконтаминации и обоснованность ее проведения зависят от морфологической группы и состава лекарственного растительного сырья, растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья) и лекарственного растительного препарата, его планируемого применения и пути введения пациенту. Оценку рисков проводит производитель растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов на основании данных об изначальном уровне микробной контаминации, учитывая рекомендованные критерии приемлемости для нестерильных лекарственных препаратов, принимая во внимание последующие этапы производственного процесса и факторы, влияющие на рост микроорганизмов, такие как влажность, предполагаемые срок и условия хранения продукта.

33. Процедура деконтаминации не отменяет необходимости соблюдения Правил производственной практики и не применяется для того, чтобы скрыть низкую микробиологическую чистоту необработанного лекарственного растительного сырья или растительной фармацевтической субстанции (препарата на основе лекарственного растительного сырья).

34. Качество деконтаминированных растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов существенно зависит от условий хранения и транспортировки, что связано с ростом микроорганизмов, выживших после процесса снижения степени микробного загрязнения.

35. При использовании метода деконтаминации в процессе разработки препарата следует подтвердить с помощью различных физико-химических методов (например, хроматографии), что материал растительного происхождения не изменился после такой процедуры. В случае обнаружения изменений в химическом составе они должны быть рассмотрены. При этом следует доказать влияние выявленных изменений на безопасность и эффективность растительных продуктов и лекарственных растительных препаратов.

36. Существует ряд методов, используемых для снижения микробной контаминации лекарственного растительного сырья, растительной фармацевтической субстанции в процессе производства готового лекарственного препарата. Деконтаминацию целесообразно применять на ранних этапах технологического процесса. Это гарантирует поддержание микробиологической чистоты продукта на надлежащем уровне на протяжении всего производственного цикла и минимизацию роста микроорганизмов в процессе производства, хранения и применения лекарственного растительного препарата.

37. Выбираемый метод снижения микробной контаминации должен оказывать минимальное воздействие, чтобы не повлечь за собой нежелательных изменений в химическом составе и физических свойствах, влияющих на качество готового лекарственного препарата. Кроме того, следует доказать отсутствие опасных продуктов деградации, образующихся в процессе обработки после применения того или иного способа деконтаминации.

38. Следует учитывать присутствие патогенных бактерий и принимать меры по их удалению или контролю. Микроорганизмы, способные вырабатывать токсины, такие как Clostridium botulinum или грибы, безвредны в условиях, исключающих возможность их роста. Вместе с тем если токсины образовались, их трудно элиминировать. Следовательно, возможное присутствие микробных метаболитов требует тщательной оценки, поскольку большинство методов микробной деконтаминации приводят к снижению содержания жизнеспособных микроорганизмов, но не к снижению содержания микотоксинов и эндотоксинов.

39. Выбор метода и определение параметров процесса (временных интервалов, температур, давления, концентраций, дозы и т.д.) должны основываться на данных, полученных в ходе разработки и валидации процесса производства лекарственного растительного препарата.

1. Некоторые методы деконтаминации

Экстрагирование

40. Во многих случаях сам производственный процесс может в некоторой степени обеспечивать уменьшение количества микроорганизмов. Например, экстрагирование лекарственного растительного сырья с помощью спиртового раствора может рассматриваться как метод сокращения количества патогенных микроорганизмов. Более высокие концентрации этанола (от 60 до 95%) дают бактерицидный и фунгицидный эффект в отношении вегетативных форм, однако некоторое консервирующее действие отмечается и при более низких концентрациях (от 20%). Помимо концентрации этанола, противомикробное действие также зависит от продолжительности воздействия, температуры и присутствующих видов микроорганизмов.

41. Вегетативные клетки, особенно грамотрицательных видов, очень чувствительны к нагреванию и действию спиртовых растворов. Остаточная микробная контаминация после подобных процессов экстрагирования представляет собой преимущественно бактериальные эндоспоры, устойчивые к воздействию антибактериальных средств, например этанола. Водно-спиртовое экстрагирование с нагреванием, как правило, эффективно в отношении препаратов с общим количеством аэробных микроорганизмов менее 10 КОЕ/мл.

42. Производство сухого экстракта, как правило, предусматривает стадию тщательного выпаривания органического растворителя в вакуумном испарителе. В большинстве случаев получающийся густой экстракт, в котором остается некоторое количество влаги, смешивают с подходящими вспомогательными веществами, а затем еще раз выпаривают до высушивания например, с помощью распылительной или ленточной сушилки. После выпаривания спирта общее содержание микроорганизмов может увеличиться, поскольку содержащаяся в густом экстракте вода может спровоцировать микробный рост. Этот аспект принимается во внимание при разработке производственного процесса.

43. На основании данных полученных в результате исследований эффективности использования кипящей воды для получения водных извлечений из лекарственных сборов, экстракция кипящей водой позволяет сократить общее количество аэробных микроорганизмов и дрожжевых и плесневых грибов в среднем более чем на 2 порядка. Количество неспорообразующих бактерий (Е. coli, Staphylococcus aureus, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumonia и Enterobacter cloaceae) в лекарственном растительном сырье, значительно снижалось, в то время как спорообразующие виды микроорганизмов (Bacillus cereus) сохраняли жизнеспособность после экстракции кипящей водой.