КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕКОМЕНДАЦИЯ

от 12 марта 2019 года N 8

О Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года,

в целях гармонизации законодательства государств - членов Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств для устранения различий в требованиях к выбору режимов дозирования новых лекарственных препаратов или изменения показаний для известных лекарственных препаратов

рекомендует государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при планировании и проведении исследований (испытаний) II фазы клинических исследований (испытаний) (выбор режимов дозирования новых лекарственных препаратов или изменения показаний для известных лекарственных препаратов) в целях их регистрации согласно Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, и приведении регистрационных досье лекарственных препаратов в соответствие с указанными Правилами применять Руководство по подбору дозы лекарственных препаратов согласно приложению.

Председатель Коллегии

Евразийской экономической комиссии

Т.Саркисян

Приложение

к Рекомендации Коллегии

Евразийской экономической комиссии

от 12 марта 2019 года N 8

Руководство по подбору дозы лекарственных препаратов

I. Общие положения

1. Целями настоящего Руководства являются:

описание принципов и подходов к планированию исследований для выбора эффективных режимов дозирования новых лекарственных препаратов для человека или изменения показаний для известных лекарственных препаратов, наилучших способов их коррекции для отдельного пациента и определения дозы, превышение которой не приведет к дополнительной пользе или приведет к неприемлемым нежелательным реакциям;

устранение различий в требованиях, предъявляемых при регистрации лекарственных средств, в том числе к формированию регистрационного досье на новый лекарственный препарат и его оценке с точки зрения доказательства безопасности, качества, терапевтической эффективности и соотношения "польза - риск" для выбранного режима дозирования лекарственного препарата.

II. Использование сведений о зависимости "доза - эффект" или "концентрация - эффект" для обоснования режима дозирования при регистрации лекарственных препаратов

1. Назначение сведений о зависимости "доза - эффект"

2. Для безопасного и эффективного применения лекарственного препарата у отдельных пациентов необходимо знать зависимость между дозой, концентрацией лекарственного препарата в крови и клиническим эффектом (эффективностью и нежелательными реакциями). Эти сведения способствуют определению соответствующей начальной дозы, наилучшему способу ее коррекции у отдельного пациента и определению дозы, превышение которой не приведет к дополнительной пользе или приведет к неприемлемым нежелательным реакциям. Данные о зависимости "доза - концентрация", "концентрация - эффект" и (или) "доза - эффект" используются для составления рекомендаций по дозированию и применению в информации о лекарственном препарате. Сведения о зависимости "доза - эффект" могут использоваться при глобальной разработке лекарственного препарата, позволяя уполномоченным органам (экспертным организациям) государств - членов Евразийского экономического союза (далее - уполномоченные органы (экспертные организации)) принимать решение о регистрации того или иного лекарственного препарата на основании общей базы данных о зависимости "доза - эффект" для их действующего вещества.

3. При регистрации лекарственных препаратов без обоснования их режима дозирования существует риск разрешения применения лекарственных препаратов с избыточным режимом дозирования (то есть такой лекарственный препарат используется в чрезмерных дозах, находящихся за пределами крутой части кривой "доза - эффект" по желаемому эффекту), приводящим к развитию нежелательных реакций (например, гипокалиемии и иных метаболических нарушений, обусловленных применением тиазидоподобных диуретиков при артериальной гипертензии). В целях сокращения случаев регистрации лекарственных препаратов с указанием чрезмерного режима дозирования при их изучении следует определять наименьшую дозу, оказывающую явный положительный эффект, или максимальную дозу, превышение которой не приводит к дополнительному приросту желательного фармакологического (терапевтического) положительного эффекта (далее - желательный эффект). Ранее принятые концепции "минимальной эффективной дозы" и "максимальной полезной дозы" не применимы, поскольку не полностью учитывают индивидуальные особенности пациентов и не позволяют сопоставить желательные эффекты и нежелательные реакции, возникающие при различных дозах. Поскольку при любой дозе желательные эффекты лекарственного препарата и его нежелательные реакции возникают в разном соотношении, не всегда удается выявить оптимальную для всех пациентов дозу, в которой такое соотношение будет оптимальным.

2. Использование сведений о зависимости "доза - эффект" при выборе доз

4. Наиболее ценным при выборе стартовой дозы является знание формы и расположения популяционной средней кривой (групповой средней кривой) зависимости "доза - эффект" для желательных эффектов и нежелательных реакций. При выборе дозы необходимо руководствоваться сведениями, приведенными в подразделе 1 настоящего раздела, и выполнить оценку относительной значимости желательных эффектов и нежелательных реакций. Например, если диапазоны доз желательных эффектов и нежелательных реакций лекарственного препарата достаточно отстоят друг от друга или быстро прогрессирующее заболевание требует немедленного начала эффективной терапии, целесообразно назначать относительно высокие начальные дозы (расположенные на плато кривой зависимости "доза - эффект", построенной при оценке эффективности, или близко к нему). Вместе с тем, если диапазоны доз желательных эффектов и нежелательных реакций лекарственного препарата различаются несущественно, применение высокой начальной дозы не рекомендуется. В таких случаях наилучшим вариантом является применение наиболее низкой дозы, вызывающей клинически значимый эффект у части пациентов, с последующим постепенным повышением дозы до хорошо переносимой. На выбор начальной дозы также может оказывать влияние потенциальная межиндивидуальная вариабельность фармакодинамических эффектов при определенной концентрации лекарственного препарата в крови или ожидаемые межиндивидуальные фармакокинетические различия, которые могут быть обусловлены нелинейной кинетикой, метаболическим полиморфизмом или высокой вероятностью возникновения фармакокинетических лекарственных взаимодействий. В таких случаях назначение более низкой начальной дозы позволяет защитить пациентов, у которых концентрация лекарственного препарата в крови достигает высоких значений. Имеется риск, что различия в понимании соотношения "польза - риск" для лекарственного препарата (между различными врачами, проводящими исследования этого лекарственного препарата, или уполномоченными органами (экспертными организациями), проводящими экспертизу и регистрацию такого препарата) могут привести к одобрению указания в информации о лекарственном препарате разных начальных доз, способов подбора этих начальных доз и максимальных рекомендуемых доз. Достоверные данные о зависимости "доза - эффект" позволяют избежать такого риска и принять одинаковые решения о выборе режима дозирования лекарственного препарата.

5. При коррекции дозы у отдельного пациента по результатам полученного ответа на начальную дозу основное значение имеют формы индивидуальных кривых зависимости "доза - эффект", которые, как правило, не тождественны популяционной средней кривой (групповой средней кривой) зависимости "доза - эффект". В связи с этим дизайны исследований, в которых устанавливаются кривые зависимости "доза - эффект" для каждого пациента, могут служить источником ценных данных при подборе дозы, однако опыт использования таких дизайнов и анализа результатов таких исследований ограничен.

6. При использовании сведений о зависимости "доза - эффект" необходимо выявить (насколько это возможно) факторы, влекущие за собой различия в фармакокинетике лекарственных препаратов между различными субъектами, включая демографические факторы (например, возраст, пол, раса), сопутствующие заболевания (например, почечная или печеночная недостаточность), диета, сопутствующая терапия или индивидуальные особенности (например, масса тела, телосложение, применение иных лекарственных препаратов, метаболические различия).

3. Использование сведений о зависимости "концентрация - эффект"

7. Если безопасное и эффективное применение лекарственного препарата возможно только при наблюдении за его концентрацией в крови, то значимость сведений о зависимости "концентрация - эффект" очевидна. В остальных случаях определение зависимости "концентрация - эффект", как правило, не требуется, однако такие данные необходимы для оценки приведенных в модуле 5 регистрационного досье лекарственного препарата сведений:

а) о фармакокинетических различиях, в том числе обусловленных сопутствующими заболеваниями (например, почечной недостаточностью);

б)о лекарственных взаимодействиях;

в) о влиянии измененной фармакокинетики, связанной с новой лекарственной формой (например, лекарственные препараты с пролонгированным высвобождением) или новыми режимами дозирования, без представления дополнительных клинических данных, если это согласовано уполномоченным органом (экспертной организацией).

8. Проспективные рандомизированные исследования зависимости "концентрация - эффект" имеют особое значение при определении терапевтического "окна", требующего мониторинга концентрации, а также при высокой фармакокинетической вариабельности между пациентами. В этом случае определение зависимости "концентрация - эффект" возможно в рамках проспективного исследования на меньшем числе субъектов, чем требуется при определении зависимости "доза - эффект" в стандартном исследовании.

9. Следует отметить, что сбор сведений о зависимости "доза - эффект" не влечет за собой необходимости мониторинга терапевтической концентрации лекарственного препарата в крови для его правильного применения. Зависимость "концентрация - эффект" поддается преобразованию в зависимость "доза - эффект". Если установлена зависимость между концентрацией и наблюдаемыми явлениями (например, желательным эффектом или нежелательной реакцией), то подбор дозы можно проводить путем измерения ответа пациентов без необходимости дальнейшего мониторинга концентрации лекарственного препарата в крови таких пациентов. Сведения о кривой зависимости "концентрация - эффект" также позволяют подобрать дозы лекарственного препарата, вызывающие положительный фармакологический (терапевтический) эффект (основываясь исключительно на диапазоне концентраций, которые будут достигнуты при применении этих доз лекарственного препарата).

4. Проблемы дизайна исследований по подбору дозы методом титрования

10. Дизайн исследования, используемый для подтверждения эффективности лекарственного препарата, основан на подборе дозы, позволяющей достичь определенной конечной точки эффективности (безопасности) применения. Такие дизайны с целью подбора дозы в отсутствие подробного анализа неинформативны для установления зависимости "доза - эффект".

11. Во многих исследованиях проявляется тенденция к самопроизвольному улучшению с течением времени, которая не всегда распознается вследствие повышенного ответа на высокие дозы или кумуляции лекарственного препарата. Все это позволяет выбирать в качестве рекомендуемых наивысшие дозы, которые были использованы в исследовании и при этом хорошо переносились.

12. При необходимости быстрого достижения эффекта, а также в случае, если фармацевтическим производителем представлено специальное обоснование, подход, основанный на подборе наивысшей переносимой дозы, является допустимым и требует минимального количества пациентов. Например, изучение зидовудина для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов было выполнено в исследованиях с назначением его в высоких дозах. В дальнейшем было показано, что более низкие дозы зидовудина равно эффективны высоким дозам и лучше переносятся. При этом данные о зависимости "доза - эффект" для зидовудина отсутствовали. Ввиду того, что на тот момент отсутствовали лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, регистрация зидовудина была проведена при отсутствии сведений о зависимости "доза - эффект" (при условии необходимости последующего сбора дополнительных пострегистрационных сведений). Однако при отсутствии необходимости незамедлительного одобрения нового метода лечения проведение таких исследований обязательно.

5. Взаимодействие между зависимостью "доза - эффект" и временем

13. Выбор индивидуальной дозы лекарственного препарата на прием взаимосвязан с интервалом дозирования (частотой применения) этого лекарственного препарата. Если интервал дозирования лекарственного препарата превышает период его полувыведения, то величину такого интервала дозирования необходимо подбирать исходя из фармакодинамических показателей лекарственного препарата. Например, допускается сравнивать режим дозирования с длительными интервалами дозирования и режим дозирования с более короткими интервалами дозирования, контролируя сохранение желательного эффекта на протяжении всего интервала дозирования и возникновение нежелательных реакций, которые могут возникнуть при максимальных концентрациях лекарственного препарата в крови. Внутри одного интервала дозирования зависимость "доза - эффект" при максимальной концентрации и по мере снижения концентрации может отличаться и зависеть от выбранного интервала дозирования.

14. При планировании исследований кривой зависимости "доза - эффект" необходимо учитывать время развития эффекта после приема каждой дозы. Продолжительность исследования определенной дозы должна быть достаточной, чтобы полностью проявились эффекты лекарственного препарата, независимо от того, обусловлены ли отсроченные эффекты фармакокинетическими или фармакодинамическими факторами. На зависимость "доза - эффект" может оказывать влияние время применения лекарственного препарата (утром или вечером). Зависимость "доза - эффект" на ранних этапах лечения может не совпадать с зависимостью "доза - эффект" в ходе последующей поддерживающей терапии. Эффект также может зависеть от кумулятивной дозы (а не от суточной дозы), продолжительности экспозиции (например, тахифилаксия, привыкание, гистерезис) или времени приема лекарственного препарата по отношению к времени приема пищи.

III. Получение сведений о зависимости "доза - эффект"

1. Определение зависимости "доза - эффект" в рамках программы разработки лекарственного препарата

15. Оценка зависимости "доза - эффект" является неотъемлемой частью программы разработки лекарственного препарата. Изучение эффективности (безопасности) в исследованиях, направленных на оценку указанной зависимости, обязательно. Если получение сведений о зависимости "доза - эффект" включено в программу разработки, то необходимо предусмотреть, чтобы оно проводилось без дополнительной потери времени на разработку лекарственного препарата и с минимальными затратами материальных и временных ресурсов по сравнению с программой разработки, в которую получение таких сведений не включено.

2. Определение зависимости "доза - эффект" путем изучения лекарственного препарата при угрожающих жизни заболеваниях

16. При определении зависимости "доза - эффект" следует учитывать диагностические и терапевтические подходы, которые влияют на стандартно проводимые виды исследований в каждой из клинических областей.

17. При изучении таких состояний, как угрожающие жизни инфекции или потенциально излечимые опухоли, при наличии эффективного лечения плацебо-контролируемые исследования с параллельным дизайном изучения кривой зависимости "доза - эффект" и исследования с плацебо-контролируемым подбором дозы (высокоэффективные дизайны, используемые при изучении стенокардии, депрессии, артериальной гипертензии и т.д.) неприемлемы. Если при изучении указанных состояний допускается значительная токсичность, для быстрого достижения наибольшего желательного эффекта назначаются относительно высокие дозы. Такой подход может привести к выбору в качестве рекомендуемых таких доз лекарственного препарата, которые лишат часть пациентов потенциальных желательных эффектов вследствие возникновения токсичности, требующей отмены терапии. Однако, назначение низких, возможно, субэффективных доз или подбор дозы до достижения желательного эффекта может быть неприемлемым, поскольку в таких случаях может возникнуть первичная неэффективность лечения и возможность излечения будет безвозвратно потеряна.

18. Во всех случаях угрожающих жизни заболеваний разработчикам лекарственных препаратов необходимо соотносить преимущества и недостатки различных режимов дозирования и принимать решения о наилучшем способе выбора дозы, интервала дозирования и схемы повышения дозы. Даже при наличии у пациента угрожающих жизни заболеваний высшая переносимая доза лекарственного препарата или доза, оказывающая наибольшее влияние на суррогатный маркер заболевания, не всегда будет оптимальной.

19. При изучении единственной дозы данные о концентрации лекарственного препарата в крови, подверженные значительной индивидуальной вариабельности практически во всех случаях вследствие фармакокинетических различий, ретроспективно могут в некоторой степени характеризовать кривую зависимости "концентрация - эффект".

20. Изучение единственной дозы типично для крупных интервенционных исследований (например, исследований у пациентов, перенесших инфаркт миокарда), поскольку они требуют большого размера выборки. При планировании интервенционного исследования необходимо оценить потенциальные преимущества исследования нескольких доз. При представлении разработчиком лекарственного препарата соответствующего обоснования в целях упрощения исследования допускается снизить объем собираемых по каждому пациенту сведений, позволяя без значительного увеличения издержек исследовать большую популяцию пациентов, которым назначались различные дозы.

3. Определение зависимости "доза - эффект" регуляторным путем на основе неполных данных

21. Следует принимать во внимание, что даже тщательное планирование исследований режима дозирования лекарственных препаратов не всегда может быть реализовано на практике. Возможны ситуации, когда в хорошо спланированном исследовании при оценке результатов выясняется, что использовались дозы лекарственного препарата, которые были слишком высокими, или настолько незначительно различающимися между собой, что они оказались эквивалентными (но при этом все-таки превосходили плацебо). В таком случае сохраняется вероятность, что минимальная исследованная доза все еще превосходит дозу, необходимую для проявления лекарственным препаратом своего максимального эффекта. Тем не менее приемлемое соотношение между обнаруженными желательными эффектами и нежелательными реакциями для одной из изученных доз может сделать регистрацию приемлемой.

22. Решение об отказе в регистрации лекарственного препарата при отсутствии исследований по подбору надлежащего диапазона доз не может быть принято, если лекарственный препарат имеет особую значимость для лечения заболевания. При наличии исследований, в которых частично определен надлежащий диапазон доз, осуществляется регистрация лекарственного препарата, а дальнейший подбор доз может быть проведен в пострегистрационный период.

23. Аналогичным образом поступают в отношении планирования в программах разработки лекарственного препарата изучения зависимости "доза - эффект". Регистрация лекарственного препарата на основании исследований единственной вводимой дозы или определенного диапазона доз (но без получения надлежащих сведений о зависимости "доза - эффект") осуществляется, если польза от применения такого нового лекарственного препарата для лечения или профилактики серьезного заболевания очевидна.

4. Определение кривой зависимости "доза - эффект" на основе анализа всей базы данных по изучению эффектов лекарственного препарата

24. В исследованиях, направленных на сбор сведений о кривой зависимости "доза - эффект", необходимо тщательно изучить всю базу данных на предмет таких сведений. При этом необходимо учитывать ограничения, накладываемые определенными дизайнами исследований. Например, во многих исследованиях доза титруется на повышение в целях достижения безопасности применения лекарственного препарата. Поскольку большинство нежелательных реакций на лекарственный препарат возникает рано и может купироваться по мере продолжения лечения, может быть сделан ошибочный вывод о том, что повышенная частота нежелательных реакций возникает при меньших дозах. Аналогично в исследованиях, в которых подбор дозы осуществляется до желаемого ответа у пациентов, те пациенты, которые нечувствительны к лекарственному препарату, скорее всего будут получать более высокие дозы, что может привести к формированию явной, но ошибочной кривой зависимости "доза - эффект", которая имеет перевернутый U-образный вид.

Несмотря на указанные риски формирования неправильного вывода, необходимо проанализировать все имеющиеся клинические данные на предмет дозозависимых влияний ковариаты, используя метод многомерного анализа или иной подходящий метод, даже если по результатам анализов выдвигаются преимущественно гипотезы, а не однозначные выводы. Например, влияние обратной зависимости массы тела или клиренса креатинина может отражать закономерность, обусловленную зависимостью "доза - эффект". Если в ходе исследований осуществлялся фармакокинетический скрининг (получение небольшого количества измерений равновесной концентрации лекарственного препарата в крови у большинства пациентов, участвующих в исследованиях II и III фаз разработки лекарственного препарата), или использовались другие подходы для определения концентрации лекарственного препарата в крови, можно выявить зависимость желательных эффектов и нежелательных реакций от концентрации лекарственного препарата в крови. Такая зависимость может служить убедительным подтверждением зависимости ответа от концентрации лекарственного препарата или потребовать проведения дальнейшего изучения.