КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕШЕНИЕ

от 10 мая 2018 года N 69

Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций

(с изменениями на 30 июня 2020 года)

В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 2 статьи 3 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 3 перечня актов Евразийской экономической комиссии по вопросам регулирования общих рынков лекарственных средств и медицинских изделий в рамках Евразийского экономического союза на 2017-2019 годы (приложение к распоряжению Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 мая 2017 г. N 15) Коллегия Евразийской экономической комиссии решила:

1. Утвердить прилагаемые Требования к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Председатель Коллегии

Евразийской экономической

комиссии

Т.Саркисян

УТВЕРЖДЕНЫ

Решением Коллегии

Евразийской экономической

комиссии

от 10 мая 2018 года N 69

Требования к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций

(с изменениями на 30 июня 2020 года)

I. Общие положения

1. Настоящие Требования разработаны в соответствии с Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года в целях установления порядка исследования стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций в государствах - членах Евразийского экономического союза (далее соответственно - государства-члены, Союз) в дополнение к положениям Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее - Правила регистрации и экспертизы), Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77.

2. Требования к исследованиям стабильности биологических лекарственных средств установлены Правилами проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89.

3. Настоящие Требования применяются при планировании и проведении исследований стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов на их основе, а также при составлении регистрационного досье. При этом в отношении фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов биологического (в том числе биотехнологического) происхождения настоящие Требования применяются в части, не противоречащей требованиям главы 8 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза. К радиофармацевтическим, растительным фармацевтическим субстанциям, а также к лекарственным препаратам, полученным на их основе, настоящие Требования применяются в части, не противоречащей требованиям к исследованиям стабильности радиофармацевтических и растительных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, определяемым Евразийской экономической комиссией (далее - Комиссия).

4. Целями проведения исследований стабильности являются получение данных об изменении качества фармацевтической субстанции или лекарственного препарата с течением времени под влиянием различных факторов окружающей среды (температуры, влажности и света), а также установление рекомендуемых условий хранения и периода до повторных исследований стабильной фармацевтической субстанции, срока годности малоустойчивых фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов.

II. Определения

5. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

"выбор крайних вариантов (брекетинг)" (bracketing) - составление плана исследования стабильности таким образом, чтобы исследованию подвергались пробы только с крайними (предельными) значениями определенных факторов в ряду во всех временных точках контроля, используемых при проведении полных исследований. План предполагает, что стабильность проб с промежуточными значениями факторов в ряду приравнивается к стабильности проб с крайними значениями;

"данные, дополнительно подтверждающие стабильность" (supporting stability data) - данные, которые не являются основными данными о стабильности, полученными в ходе формализованных (стандартно выполняемых в соответствии с предъявляемыми к этим исследованиям требованиями) исследований. Такие данные дополнительно обосновывают аналитические методики, предложенный период до повторных исследований или срок годности, а также условия хранения;

"дата истечения срока годности (срока хранения)" (expiration date) - дата, указанная в маркировке контейнера фармацевтической субстанции или лекарственного препарата и обозначающая окончание периода, в течение которого (включительно) при хранении в установленных условиях они будут соответствовать утвержденным спецификациям и по истечении которого их нельзя использовать;

"дата проведения повторных исследований" (re-test data) - дата, после которой следует повторно провести исследования стабильной фармацевтической субстанции для подтверждения ее соответствия спецификации и, соответственно, пригодности для производства определенного лекарственного препарата;

"дата производства серии" - дата выполнения первой операции, включая смешивание активной фармацевтической субстанции с другими составляющими лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, состоящих из одной фармацевтической субстанции в первичной упаковке, датой производства считается начальная дата фасовки (наполнения первичной упаковки);

(Абзац в редакции, введенной в действие с 6 августа 2020 года решением Коллегии ЕЭК от 30 июня 2020 года N 86. - См. предыдущую редакцию)

"долгосрочные исследования" (long term testing) - исследования стабильности физических, химических, биологических, биофармацевтических и микробиологических характеристик фармацевтической субстанции или лекарственного препарата в целях определения периода до повторных исследований для подтверждения ранее установленного срока годности и (или) условий хранения, указанных в информации о лекарственном препарате;

"допустимые отклонения в условиях хранения" (storage condition tolerances) - приемлемые колебания температуры и относительной влажности в технических средствах для хранения при формализованных исследованиях стабильности;

"значимое изменение лекарственного препарата" (significant change of the drug product) - одно из следующих изменений:

5-процентное изменение содержания или несоответствие критериям приемлемости по активности (potency) (при использовании биологических или иммунологических методов);

превышение критерия приемлемости продукта деградации;

несоответствие критериям приемлемости по внешнему виду, физическим свойствам и функциональным характеристикам (например, по цвету, разделению фаз, способности к ресуспендированию, по комкованию (слеживаемости), прочности, доставке одной дозы при приведении в действие). Допускаются некоторые изменения физических свойств в условиях ускоренных исследований (например, размягчение суппозиториев, плавление кремов);

несоответствие критерию приемлемости по значению pH (при наличии данного показателя в спецификации);

несоответствие критерию приемлемости при растворении 12 единиц дозированного лекарственного препарата (при наличии данного показателя в спецификации);

"значимое изменение фармацевтической субстанции" (significant change of the API) - изменение, после которого фармацевтическая субстанция перестает соответствовать спецификации;

"исследования принудительной деградации (разложения)" (forced degradation testing studies) - исследования, направленные на преднамеренную деградацию пробы. Если не обосновано иное, такие исследования следует проводить при разработке фармацевтической субстанции, данные исследований используются для оценки общей фоточувствительности материала при разработке методики и (или) для выяснения путей его деградации (разложения);

"климатические зоны" (climatic zones) - зоны, деление на которые основано на превалирующих ежегодных климатических условиях;

"комнатная температура" - обычные условия окружающей среды;

"критическое изменение лекарственного препарата или фармацевтической субстанции" - изменение, влияющее на эффективность, безопасность и (или) качество лекарственного препарата или фармацевтической субстанции;

"материальный баланс" (mass balance) - сумма массы, полученной при количественном определении, и массы продуктов деградации (разложения), определяемая для того, чтобы оценить, насколько близка полученная сумма к 100 процентам от исходного значения с учетом допустимой ошибки в рамках аналитической методики;

"матричное планирование", "матричный метод" (matrixing) - разработка плана исследования стабильности таким образом, чтобы только выбранная часть из общего количества проб анализировалась в определенный момент времени с учетом всех комбинаций факторов. На последующих этапах контроля следует исследовать другой комплект проб из общего количества с учетом всех комбинаций факторов. План предполагает, что стабильность исследованных проб отождествляется со стабильностью всех проб в данный момент времени. Должны быть выявлены (учтены) различия в пробах для одного и того же лекарственного препарата, в том числе различия, охватывающие разные серии, разную дозировку, разный размер одинакового типа упаковки и укупорочных элементов и, если необходимо, системы "контейнер-укупорка";

"многодозовая упаковка" - первичная упаковка лекарственного препарата, которая позволяет последовательно отбирать дозы лекарственного препарата из общего количества доз, содержащихся в этой упаковке, не изменяя при этом безопасность, концентрацию, качество и микробиологическую чистоту оставшейся части лекарственного препарата;

"новая фармацевтическая субстанция", "новая молекулярная структура" (new molecular entity) - фармацевтическая субстанция, содержащая молекулу нового химического вещества, отсутствующего в составе какого-либо зарегистрированного лекарственного препарата, в том числе новую соль, эфир или производное (с нековалентной связью) фармацевтической субстанции, разрешенной для применения;

"опытно-промышленная серия" (pilot scale batch) - серия фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, произведенная на промышленном оборудовании в соответствии с технологией, используемой при полномасштабном серийном производстве (или посредством ее моделирования). Опытнопромышленная серия для твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, составляет не менее 1/10 объема промышленной серии или 100000 единиц дозированной лекарственной формы (в зависимости от того, что больше);

"относительная влажность" - отношение парциального давления паров воды в газе (в первую очередь, в воздухе) к равновесному давлению насыщенных паров при данной температуре;

"первичная серия" (primary batch) - серия фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, которая используется в формализованных исследованиях стабильности для установления периода до повторных исследований или установления срока годности и данные о стабильности которой включаются в регистрационное досье. Объем первичной серии для фармацевтической субстанции должен быть не менее объема опытно-промышленной серии. Для лекарственного препарата объемы 2-й или 3-й серии должны быть не менее объемов опытно-промышленных серий, объем 3-й серии может быть меньше при условии ее репрезентативности в отношении критических стадий производства. Первичные серии могут быть и промышленными;

"период до повторных исследований" (re-test period) - период до проведения повторных исследований, в течение которого стабильная фармацевтическая субстанция соответствует спецификации качества и пригодна для производства лекарственного препарата при соблюдении условий хранения, заявленных в мастер-файле фармацевтической субстанции, включенном в регистрационное досье лекарственного препарата. По истечении этого периода серию фармацевтической субстанции, предназначенную для использования в производстве лекарственного препарата, необходимо повторно исследовать на соответствие спецификации и затем незамедлительно использовать. Серию фармацевтической субстанции допускается исследовать многократно, разные части серии могут быть использованы после каждого повторного исследования до тех пор, пока они продолжают соответствовать спецификации;

"период применения лекарственного препарата" (utilization period of medicinal product) - период, в течение которого допускается применять лекарственный препарат в многодозовой упаковке после первого вскрытия первичной упаковки с сохранением качества, установленного в спецификации;

"подтверждающие исследования" (confirmatory studies) - исследования, проводимые для определения характеристик фотостабильности в стандартизированных условиях, установленных настоящими Требованиями, Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов. Такие исследования проводятся для определения мер предосторожности, требуемых при производстве или приготовлении фармацевтической субстанции или разработке состава лекарственного препарата для уменьшения воздействия света, а также необходимости использования светоустойчивой упаковки и (или) специальной маркировки. Для подтверждающих исследований серию (серии) следует выбирать в соответствии с указаниями по выбору серий для долгосрочных и ускоренных исследований, описанных в разделах III и IV настоящих Требований;

"полупроницаемые упаковки (контейнеры)" (semi-permeable containers) - контейнеры, которые позволяют проникать растворителю (обычно воде), но препятствуют потере растворенного вещества;

"предварительный срок годности" (provisional shelf-life) - срок годности, установленный временно на основании удовлетворительных результатов ускоренных исследований и имеющихся данных долгосрочного исследования лекарственного препарата в системе "контейнер-укупорка", предназначенной для реализации;

"промежуточные исследования" (intermediate testing) - исследования, проводимые при температуре 30°C и относительной влажности 65 процентов, направленные на умеренное повышение скорости химической деградации или физических изменений фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, которые планируется долгосрочно хранить при температуре 25°C;

"промышленная серия" (production batch) - серия фармацевтической субстанции или лекарственного препарата промышленного масштаба, произведенная в производственном помещении с использованием производственного оборудования так, как это указано в регистрационном досье лекарственного препарата;

"серии, подвергаемые исследованиям стабильности в соответствии с обязательством" (commitment batches) - промышленные серии фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, исследования стабильности которых начаты или окончены после регистрации в соответствии с обязательством, взятым на себя заявителем во время проведения процедур в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы и указанным в регистрационном досье;

"спецификация на выпуск", "спецификация при выпуске" (release specification) - перечень показателей качества, методов их определения и критериев приемлемости, с помощью которых определяется качество лекарственного препарата на момент выпуска;

"спецификация на срок годности (срок хранения)" (shelf life specification) - перечень показателей качества, методов их определения и критериев приемлемости, которым должны соответствовать фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат в течение срока их годности";

"срок годности", "срок хранения" (shelf life, expiration dating period) - период, в течение которого лекарственный препарат должен соответствовать спецификации при надлежащем хранении в условиях, указанных на упаковке;

"стабильная субстанция" (stable substance) - фармацевтическая субстанция, соответствующая спецификации при ее хранении при температуре 25°C и относительной влажности 60 процентов или при температуре 30°C и относительной влажности 60 процентов (65 процентов) в течение 2 лет, а также при температуре 40°C и относительной влажности 75 процентов в течение 6 месяцев;

"стрессовые исследования лекарственного препарата" (stress testing of the medicinal product) - исследования, проводимые для оценки влияния более неблагоприятных условий, чем условия ускоренных исследований хранения, и включающие в себя исследования на фотостабильность и исследования параметров, специфических для определенных лекарственных форм;

"стрессовые исследования фармацевтической субстанции" (stress testing of the API) - исследования, проводимые для установления характеристик стабильности, свойственных фармацевтической субстанции. Такие исследования являются частью стратегии разработки и, как правило, проводятся при более неблагоприятных условиях, чем ускоренные исследования;

"существующая фармацевтическая субстанция" (existing API) - фармацевтическая субстанция, которая входит в состав лекарственного препарата, зарегистрированного на территории Союза;

"ускоренные исследования" (accelerated testing) - исследования, спланированные с целью ускорения химической деградации или физического изменения фармацевтической субстанции либо лекарственного препарата посредством создания неблагоприятных условий хранения и являющиеся частью формализованной программы исследования стабильности. Такие данные дополнительно к результатам долгосрочных исследований стабильности используются для оценки более отдаленных химических эффектов в условиях неускоренных исследований, а также для оценки влияния кратковременных отклонений от условий хранения, указанных в маркировке, которые могут возникнуть при транспортировке. Результаты ускоренных исследований не всегда позволяют прогнозировать физические изменения;

"условия хранения" - оптимальные параметры окружающей среды (температура, влажность окружающего воздуха, световой режим и др.) и правила обращения (меры предохранения от порчи и др.), необходимые для обеспечения сохранения качества лекарственного препарата или фармацевтической субстанции;

"формализованная программа исследований стабильности" - задокументированная программа исследований стабильности, которая включает в себя ряд исследований (условий хранения), однотипных для данной химической группы фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов;

"формализованное исследование" - исследование, стандартно выполняемое в соответствии с предъявляемыми к нему требованиями;

"экстраполяция" - способ получения информации о будущих данных на основании имеющихся данных.

Для целей настоящих Требований понятие "субстанция для фармацевтического применения (использования)" применяется в значении, определенном в Информационном справочнике понятий, применяемых в рамках Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, предусмотренном Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 2 мая 2017 г. N 12, понятие "фармацевтическая субстанция" - в значении, определенном Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года.