Приложение 5
к приказу Минздравмедпрома России
и Госкомсанэпиднадзора России
от 19.04.95 N 101/46
Методические рекомендации
по комплексной терапии тяжелых форм гриппа
В эпидемиях гриппа, особенно обусловленных появлением новых разновидностей вирусов, регистрируется значительное число больных тяжелыми и осложненными формами, что требует проведения энергичных лечебных мероприятий в условиях стационара.
Тяжесть клинического течения болезни при этих формах обусловливается непосредственно специфическим гриппозным токсикозом, присоединением бактериальных осложнений (особенно пневмонии) и обострением сопутствующих хронических заболеваний.
Клиническая картина тяжелого и крайне тяжелого гриппа достаточно полиморфна: от обычного тяжелого течения с выраженными симптомами интоксикации и катаральными явлениями до преобладания в клинике наивысшей степени интоксикации, ведущей к развитию синдрома нейротоксикоза и отека мозга, поражения сердечно-сосудистой системы и развития инфекционно-токсического шока разной степени. Возможно развитие дыхательной недостаточности, ведущей к отеку легкого, геморрагического синдрома, синдрома Уотерхауза-Фридериксена и, как следствие инфекционного процесса, развитие вторичных иммунодефицитных состояний. В связи с этим врачей-инфекционистов патогенез гриппа интересует прежде всего и исключительно с позиции обоснования применения необходимой и достаточной комплексной терапии тяжелых форм инфекции, избегая в то же время, по возможности, полипрагмазии.
В патогенезе гриппа одним из важнейших механизмов является образование свободных радикалов, в частности, активных форм кислорода (АФК), с которыми связывается мутагенез, протеолитическая активация вируса гриппа, цитотоксический эффект вирусной инфекции, деструкция капиллярной сети и капиллярных стенок, нарушение микроциркуляции, развитие сливных пневмоний с отеком легких.
На ранней стадии воспалительного процесса наблюдается усиленная миграция нейтрофилов в интростициальные и альвеолярные области легких. При контакте нейтрофилов в легочной ткани с различными мутагенами и стимуляторами их функциональной активности наступает "дыхательный взрыв", который сопровождается увеличением поглощения нейтрофилами кислорода, активацией гексозомонофосфатного шунта и генерацией АФК (супероксидный радикал О 42 0, перекись водорода, гидроперекись ОН 5- 0, гипохлорид НОСl 5- 0).
Существенной частью общей патогенетической цепи гриппа является секреция нейтрофилами во внеклеточную среду лизосомальных ферментов (особенно эластазы и коллагеназы), которые повреждают эндотелий капилляров. Для снижения протеолитического повреждения в плазме имеется природный ингибитор эластазы - альфа-1-антитрипсин, концентрация которого в сыворотке в норме достаточно высока. К сожалению, альфа-1-антитрипсин легко инактивируется АФК, продуцируемыми нейтрофилами. Активация протеаз в условиях отсутствия альфа-1-антитрипсина приводит к деструкции белков внеклеточного матрикса и базальных мембран, что благоприятствует распространению вирусной инфекции и приводит к острой фазе деструктивных процессов и проникновению вируса в кровь. Развитие вирусемии сопровождается подавлением иммунитета.
У больных тяжелым гриппом, осложненным пневмонией, выявлены активация калликреин-кининовой системы, а также существенные нарушения в свертывающей и фибринолитической системах крови, что явилось весомым вкладом в понимание механизмов развития геморрагического синдрома с диссеминированной внутрисосудистой свертываемостью (ДВС-синдром) при гриппе, нарушении микроциркуляции в легких и расстройстве гемодинамики в малом и большом кругах кровообращения.
Установлено, что нарушение равновесия в системе протеолитического контроля и образования повышенных концентраций АФК при гриппе являются процессами во многом взаимосвязанными.
Важно отметить, что образующиеся в процессе генерации АФК гидроперекиси взаимодействуют с биомолекулами, в частности, лецитином (основным компонентом клеточных мембран), что приводит к инфицированию перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах. Отмеченный ранее синергизм процессов генерации АФК и протеолиза, активация системы ПОЛ при гриппе способствуют генерализации инфекции, а также играют важную роль в деструкции легочной ткани и развитии пневмоний.
Следует подчеркнуть, что организм человека имеет ферментную систему защиты от повреждающего действия АФК, в частности, супероксиддисмутазу (СОД), каталазу, глутатион-пероксидазу и др. пероксидазы, а также аскорбиновую кислоту и другие вещества. Однако в связи с вышеизложенными процессами ферментная защита становится несовершенной.
Исходя из представленных выше современных взглядов на патогенез гриппозной инфекции, интенсивная терапия больных с тяжелыми и осложненными формами гриппа должна носить упреждающий характер и включать комплекс терапевтических средств, направленных на борьбу с гриппозным токсикозом, бактериальными осложнениями и нарушениями функций жизненно важных органов с учетом возраста и характера сопутствующих заболеваний. Следует как можно в более ранние сроки обратить внимание на ведущие клинические синдромы, определяющие тяжелое течение болезни, что позволит успешно провести патогенетическую терапию.
Среди ведущих клинических синдромов могут преобладать вирусно-бактериальный токсикоз, гипертермия, геморрагический синдром с диссеминированной внутрисосудистой свертываемостью (ДВС-синдром), острая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, инфекционно-токсический шок, которые могут привести к развитию отека мозга или легких.
Больные с подобными формами болезни должны госпитализироваться в специальные палаты или отделения интенсивной терапии и реанимации, в которых обеспечивается постоянное врачебное наблюдение и слежение за функциональным состоянием жизненно важных органов.
Лечение больных с тяжелой формой гриппа с учетом ведущих клинических синдромов
Токсикоз. При тяжелых и осложненных формах гриппа, обусловленных как вирусной, так и бактериальной инфекцией (особенно при начальных стадиях болезни), токсикоз является ведущим клиническим синдромом.
В клинической картине при этих формах болезни могут выявляться гипертермия (при поражении центров терморегуляции), судорожный синдром, сосудистая недостаточность, метаболические нарушения, чаще всего дыхательный алкалоз, как результат поражения дыхательного центра и гипервентиляции. При несвоевременно проведенной терапии может развиться отек мозга.
При выраженном гриппозном токсикозе всем больным тяжелыми формами гриппа, независимо от сроков госпитализации, вводится донорский противогриппозный гамма-глобулин по 5,0 мл внутримышечно через каждые 8-12 часов (всего 3-5 введений).
При токсикозе, связанном со стафилококковой инфекцией, следует применять антистафилококковый гамма-глобулин по 5,0-10,0 мл впутримышечно с интервалами 1-2 дня или антистафилококковую плазму по 100,0-150,0 мл внутривенно капельно через 2-3 дня (4-5 введений на курс лечения).
Положительный терапевтический эффект оказывает иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения, содержащий высокие титры противогриппозных антител и антистафилококкового токсина. Препарат следует вводить по 25,0-50,0 мл вместе с физиологическим раствором в соотношении 1:5 внутривенно, капельно (не более 20 капель в минуту), через каждые 1-2 дня (до 2-6 введений).
С целью дезинтоксикации по выбору используются нативная или сухая плазма крови по 200,0 мл, гемодез 100,0-200,0 мл, реополиглюкин - 200,0-400,0 мл и более (по показаниям) внутривенно, капельно. Применение последнего препарата наиболее целесообразно, так как он в большей степени влияет на восстановление микроциркуляторных нарушений.
Одновременно для профилактики отека мозга назначается маннитол 30,0 г в виде 15% раствора, лазикс до 40-80 мг внутривенно, фуросемид по 40-80 мг внутрь, диакарб по 0,25-0,5 г 1 раз в день внутрь.
Показаны антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен, супрастин), а для уменьшения проницаемости сосудов - аскорбиновая кислота, рутин, препараты кальция.
Введение большого количества жидкости (физиологический раствор, 5% раствор глюкозы) с целью дезинтоксикации больным тяжелыми и осложненными формами гриппа нецелесообразно из-за угрозы развития или нарастания степени отека мозга.
Как правило, осложненный грипп протекает с интоксикацией и гипоксией. В связи с этим в комплексной терапии синдрома токсикоза показано применение препаратов, обладающих антиоксидантной активностью. Антиоксиданты (антигипоксанты) - препараты, наличие в полимерной структуре которых тиосульфатной группы обусловливает выраженное антирадикальное и антиокислительное действие, что проявляется в детоксикации организма от супероксидных радикалов, образующихся при развитии патологического процесса. В качестве антиоксидантов используют витамины Е и С, унитиол, тиосульфат натрия, олифен, цитохром С.
С этой целью показано также использование природных антиоксидантов - витамина Е (альфа-токоферол ацетаты) в виде 5% масляного раствора по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение нескольких дней, затем в капсулах внутрь; аскорбиновой кислоты (витамина С) в виде 5% раствора по 3 мл парентерально.
Препарат олифен разработан сотрудниками НИИ ОЧБ, разрешен к применению у людей с 1988 г. Олифен обладает полифенольной структурой, действующей на дыхательные цепи митохондрий, и тиосульфатной группой, обусловливающей антирадикальное и антиокислительное действие препарата.
В условиях гипоксии олифен повышает эффективность тканевого дыхания в постгипоксическом периоде за счет шунтирующего механизма в митохондриальной цепи переноса электронов, способствует быстрому окислению восстановленных эквивалентов и нормализует процессы дыхания в тканях с наиболее высоким уровнем активности (головной мозг, сердечная мышца, печень и т. п.). Олифен больным необходимо (!) вводить медленно внутривенно, капельно (40-60 капель в 1 мин) 1 раз в день в дозе 2 мл 7% раствора препарата на 5% растворе глюкозы или 300 мл ФР. Противопоказанием для введения олифена являются наличие беременности и нарушение мозгового кровообращения (острое и в анамнезе). Перед началом применения препарата определяют индивидуальную переносимость. При хорошей переносимости олифен вводят три дня подряд.
Показано парентеральное введение 0,25% раствора цитохрома С. Внутримышечно препарат вводят медленно по 4-6 мл 1-2 раза в день в течение 10-14 дней, внутривенно капельно (30-40 капель в 1 мин). Перед началом применения цитохрома С следует определить индивидуальную чувствительность к нему. С этой целью внутрикожно вводят 0,1 мл препарата (0,25 мг). Если при этом в течение 30 минут не наступает реакция (покраснение лица, зуд, крапивница), то можно приступать к лечению препаратом. Перед назначением повторного курса обязательно повторяют биологическую пробу.