55. При перекрестном дизайне каждый субъект рандомизируется в последовательность из двух или более вмешательств, в результате чего он является своим собственным контролем для сравнения вмешательств. Преимущества этого подхода в том, что он уменьшает число субъектов и обычно число оценок, необходимых для достижения определенной мощности, иногда в значительной степени. В простейшем перекрестном дизайне 2 x 2 каждый субъект получает два вмешательства в рандомизированном порядке в ходе 2 последовательных периодов вмешательства, часто разделенных отмывочным периодом. Наиболее распространенное его расширение предусматривает сравнение n (n > 2) вмешательств в n периодах, при этом каждый субъект получает все n вмешательства. Существуют многочисленные вариации дизайнов, в том числе при которых каждый субъект получает подмножество n (n > 2) вмешательств, или такие, при которых вмешательства повторяются в отношении одного субъекта.
56. Для перекрестных дизайнов характерен ряд проблем, которые могут привести к несостоятельности их результатов. Основным затруднением является перенос, то есть остаточное влияние вмешательств в последующих периодах вмешательств. В аддитивной модели влияние различающегося между группами переноса приводит к систематическим ошибкам в прямых сравнениях вмешательств. В перекрестном дизайне 2 x 2 эффект переноса невозможно статистически отличить от эффекта взаимодействия между вмешательством и периодом, а проверка на значимость любого из этих эффектов не обладает достаточной мощностью, поскольку соответствующий контраст является межиндивидуальным. Эта проблема менее выражена в случае использования дизайнов более высоких порядков, но ее нельзя полностью игнорировать. В связи с этим при использовании перекрестного дизайна важно избегать переноса. Проще всего этого достичь при помощи тщательного выбора дизайна на основе знаний как о заболевании, так и о новом лекарственном препарате. Исследуемое заболевание должно иметь хроническое и стабильное течение. Искомые эффекты лекарственного препарата должны полностью проявиться в течение периода вмешательства. Отмывочные периоды должны быть достаточно продолжительными для полной обратимости эффектов лекарственного препарата. Факт того, что указанные условия, скорее всего, будут выполнены, необходимо установить до исследования, опираясь на предыдущие сведения и данные.
57. Существуют ряд дополнительных проблем, требующих внимания при использовании перекрестных дизайнов. Наиболее значимой из них является усложнение анализа и интерпретации результатов клинического исследования вследствие потери субъектов. Кроме того, потенциальный перенос затрудняет отнесение нежелательных явлений, возникающих в последующих периодах вмешательства, к соответствующему вмешательству. Этот и другие вопросы описаны в Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12 марта 2019 г. N 8). Перекрестный дизайн необходимо, как правило, ограничивать ситуациями, в которых ожидается незначительная потеря субъектов.
58. Распространенным и в целом удовлетворительным использованием перекрестного дизайна 2 x 2 является подтверждение биоэквивалентности двух производственных рецептур одного и того же лекарственного препарата. В данном случае у здоровых добровольцев влияние переноса на соответствующую фармакокинетическую переменную наименее вероятно, если время отмывки между двумя периодами достаточно продолжительно. Тем не менее важно выполнить проверку этого предположения во время анализа на основе полученных данных (например, за счет подтверждения того, что лекарственный препарат не обнаруживается в начале каждого периода).