36. Рандомизация на несколько групп, применяющих фиксированные дозы (рандомизированное параллельное исследование зависимости "доза - эффект"), является простым и широко применяемым методом. В рамках данного дизайна фиксированная доза - это окончательная или поддерживающая доза. Фиксированную дозу допускается назначать пациентам немедленно или путем постепенного подбора (по схеме принудительного подбора доз), если такой подход представляется более безопасным. В обоих случаях окончательную дозу необходимо применять в течение достаточного срока, чтобы появилась возможность установить зависимость "доза - эффект".
37. В исследование зависимости "доза - эффект" следует предусмотреть включение группы, принимающей плацебо (далее - группа плацебо), однако при положительной корреляции для зависимости "доза - эффект" (положительной величине наклона крутой части кривой зависимости "доза - эффект") эффект лекарственного препарата является установленным (доказанным) даже в отсутствие группы плацебо. Для измерения абсолютной величины эффекта лекарственного препарата, как правило, требуется группа плацебо или группа иного контроля с очень низким влиянием на исследуемую конечную точку. Поскольку обнаруженное различие между исследуемыми группами и группой плацебо однозначно свидетельствует об эффективности, включение группы плацебо может позволить выполнить анализ исследования, в котором все применяемые дозы были слишком высокими и не позволили выявить наклон кривой зависимости "доза - эффект" (при условии, что все такие высокие дозы показали свое превосходство над плацебо).
38. Если, при изучении имеющихся данных обо всех дозах, выявляется статистически значимая тенденция (восходящий наклон кривой зависимости "доза - эффект"), то допускается не добиваться способности запланированного дизайна исследования выявлять статистически значимое различие в парных сравнениях между дозами. Необходимо подтвердить, что наименьшая исследованная доза (дозы), рекомендованная к применению, обладает статистически и клинически значимым эффектом.
39. Параллельный дизайн исследования "доза - эффект" позволяет получить кривую зависимости "доза - эффект", которая является популяционной средней кривой (групповой средней кривой) индивидуальных зависимостей "доза - эффект" и не характеризует вид распределения или форму индивидуальных кривых зависимости "доза - эффект".
40. В конце параллельного исследования зависимости "доза - эффект" нередко обнаруживается, что все дозы были или слишком высокими (находились на плато кривой зависимости "доза - эффект"), или недостаточными. Поэтому при утверждении программы исследований следует запланировать промежуточный анализ (или использовать один из видов многоэтапных дизайнов), который способен выявить такую проблему и позволит подобрать необходимый диапазон доз.
41. В данном виде исследований, как и в случае стандартных плацебо-контролируемых исследований, целесообразно включить 1 или несколько доз активного контроля. Включение как групп плацебо, так и групп активного контроля позволяет оценить аналитическую чувствительность, распознать неэффективный лекарственный препарат и неэффективное (безрезультатное) исследование.
42. Сравнение кривых зависимости "доза - эффект" исследуемого лекарственного препарата и группы активного контроля в рамках сравнительного исследования эффективности (безопасности), превосходит по надежности и информативности сравнение единичных доз 2 лекарственных препаратов.
43. Факторное исследование является особым видом параллельного исследования зависимости "доза - эффект", проведение которого целесообразно для оценки комбинированной терапии. Оно особенно полезно, если оба компонента лекарственного препарата предназначены для получения одинакового воздействия (клинического эффекта) (например, комбинация диуретика и другого антигипертензивного средства в лекарственном препарате, предназначенном для снижения артериального давления) или если одно действующее вещество лекарственного препарата направлено на ослабление нежелательных реакций другого действующего вещества этого лекарственного препарата. Указанные исследования могут подтвердить эффективность комбинации и отдельных компонентов такой комбинации (вклад каждого компонента), а также позволят получить сведения об эффективности (безопасности) применения каждого из компонентов лекарственного препарата по отдельности и в комбинации.
44. При проведении факторного исследования используют параллельный дизайн с фиксированными дозами, в котором изучается диапазон доз отдельных лекарственных препаратов и некоторые (или все возможные) их комбинации.
45. Для различения отдельных вариантов (наблюдений) в парных сравнениях большой размер выборки не требуется, поскольку все данные допускается использовать для получения сведений. В связи с этим допустимо ограничиться умеренным размером выборки.
46. Дозы и комбинации, которые одобряются уполномоченными органами (экспертными организациями) в рамках регистрации лекарственного препарата, не ограничиваются исключительно изученными дозами и комбинациями и могут при представлении соответствующего обоснования включать все дозы и комбинации, являющиеся промежуточными по отношению к изученным дозам и комбинациям. Однако при выборе доз не следует полагаться исключительно на анализ поверхности отклика для зависимости "доза - эффект". Если используемые в исследовании дозы ниже установленных эффективных доз отдельного лекарственного препарата, то при использовании доз из нижней границы диапазона дозирования, как правило, необходимо подтвердить, что такие дозы будут превосходить по эффекту плацебо в парных сравнениях. Один из способов, позволяющих подтвердить это в рамках факторного исследования, состоит в незначительном увеличении численности группы с комбинацией низких доз и группы плацебо по сравнению с другими группами. Также можно провести отдельное исследование комбинации низших доз. При изучении в клинических исследованиях доз лекарственного препарата, которые находятся у верхней границы рекомендуемого диапазона доз, следует дополнительно изучить, какую часть общего эффекта лекарственного препарата обеспечивает каждый из его компонентов.