117. Как планирование, так и оценка исследований иммуногенности биологического лекарственного препарата требует междисциплинарного подхода. Данные, имеющие отношение к оценке иммуногенности, распределяются по различным разделам регистрационного досье, представляемых для регистрации препарата. В связи с этим заявитель включает в регистрационное досье комплексное резюме по иммуногенности, в том числе обоснование выбранной программы изучения иммуногенности. Краткое резюме программы изучения иммуногенности размещают в разделе 2.7.2.4 модуля 2 регистрационного досье, а более подробные данные в разделе 5.3.5.3 модуля 5 регистрационного досье. Резюме должно быть кратким и содержать ссылки на соответствующие главы настоящих Правил и приложения к ним.
118. Резюме с оценкой риска должно отражать исследования на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата и должно быть использовано для обоснования исследований на различных этапах разработки препарата.
119. Оценка риска может свидетельствовать о низком риске побочных реакций, обусловленных проявлением нежелательной иммуногенности. Тем не менее иммуногенность должна изучаться с помощью использования валидированных методов в соответствии с приложением к настоящей главе. Отклонение от этой схемы (например, отсутствие тестирования на нейтрализующие свойства антител при проведении клинических исследований однократных доз терапевтических белков с низким риском), должно быть обосновано. На основании оценки рисков необходимо решить вопрос о проведении изучения дополнительных характеристик иммунного ответа (например, изотипирование антител и картирование эпитопов), а также определяется частота отбора образцов, время проведения анализа и выбор целевой популяции.
120. Резюме программы иммуногенности включает в себя следующие разделы (если применимо):
а) анализ факторов риска;
б) программу оценки риска, связанного с иммуногенностью;
в) результаты оценки иммуногенности;
г) выводы о риске (рисках), связанных с иммуногенностью.
121. Раздел резюме программы иммуногенности "Анализ факторов риска" включает в себя следующие подразделы:
а) предыдущий опыт применения лекарственного препарата (лекарственных препаратов данной группы):
наличие у лекарственного препарата эндогенного аналога;
наличие моделей животных, которые позволяют оценить потенциальные последствия иммуногенности (например, элиминация эндогенного белка);
наличие сведений об антигенных участках молекулы;
предпринятые производителем попытки снизить проявления иммуногенности препарата до и во время проведения клинических исследований;
б) физико-химические и структурные характеристики лекарственного препарата:
наличие в молекуле действующего вещества лекарственного препарата новых потенциально иммуногенных структур (например, последовательностей, чужеродных для организма человека);
экспрессирующая конструкция и посттрансляционный профиль (например, отличный от человека профиль гликозилирования (гликаны в составе молекулы лекарственного препарата));
стабильность и примеси (например, наличие агрегатов (видимые и невидимые частицы));
состав (производственная рецептура) и система упаковки (укупорки) лекарственного препарата (например, потенциальные примеси и возможность выщелачивания);
в) потребность в особых мерах фармаконадзора в связи с настороженностью (беспокойством) связанным с предлагаемым путем введения и (или) способом введения лекарственного препарата;
г) оценка факторов, связанных с пациентом или обусловленных природой (патогенезом) заболевания:
статус иммунологической толерантности (в том числе: склонность к аутоиммунным реакциям, отсутствие иммунологической толерантности (например, дефекты генов, кодирующих эндогенные белки), сопутствующая иммуномодулирующая терапия);
предсуществующий у пациента иммунитет (в том числе "естественные" антитела, антитела, индуцированные ранее проведенной терапией препаратами, содержащими родственные субстанции).
122. Раздел резюме программы иммуногенности "Программа оценки риска, связанного с иммуногенностью" должен включать в себя следующие подразделы:
а) стратегия анализа или методология исследования:
обоснование выбора методов анализа (в том числе: скрининг, подтверждение положительных результатов, определение титров антител, определение их нейтрализующей активности, другие характеристики антител (например, определение класса и подкласса иммуноглобулинов));
специфичность и чувствительность выбранных методов для конкретного лекарственного препарата (в том числе: выбор положительного контроля (контролен), определение порогового значения, свидетельствующего о наличии антител (то есть порогового значения для сероположительных образцов));
устойчивость методики количественного анализа лекарственного препарата к влиянию других мишеней (отсутствие влияния остаточного содержания в образце лекарственного препарата других антигенов-мишеней на чувствительность методики);