3.2.1. Изучение и производство комплексного препарата.
Объединение антигена с адъювантом является главным ключевым моментом в получении конечного комплекса адъювант - антиген. Механизм и эффективность ассоциации (связывания) между антигеном и адъювантом должны быть определены и описаны. Аспекты, которые важны для биологических свойств комплекса адъювант - антиген (например, адсорбция, характеристики связывания), должны быть идентифицированы и проверены. Если используется более 1 адъюванта при объединении их в комплекс, то должна быть представлена информация о каждом адъюванте и проведены исследования по оценке совместимости вводимых в комплекс адъюванта и антигена.
Если конечная вакцина содержит более 1 комплекса адъювант - антиген, требуется выполнение анализов, соответствующих природе адъювантов (идентичных или нет), в том числе анализа нежелательных эффектов между различными комплексами адъювант - антиген.
Процесс производства комплекса адъювант-антиген должен быть детально описан.
Промежуточный продукт может быть получен в процессе формирования комплекса адъюванта и антигена до сведения компонентов. В другом случае сведение компонентов происходит одновременно на этапе объединения адъюванта и антигена (конечный балк). Альтернативный процесс включает одновременное объединение адъюванта и антигена и розлив готового продукта.
Наполнитель или растворитель, добавленные к комплексу адъювант-антиген во время приготовления конечного балка (формулирования), не должны оказывать негативного влияния на активность вакцины или ассоциацию (связывание) антигена с адъювантом.
В каждом конкретном случае характеристика, рутинный контроль и изучение стабильности промежуточного продукта, конечного балка и готового продукта (когда приемлемо) должны быть выполнены в соответствии с пунктом 3.2.2. настоящих Правил. Изготовитель вакцин должен ясно определить и обосновать испытания, которые выполняются на каждой стадии.
3.2.2. Характеристика.
Комплекс адъювант - антиген должен быть соответствующим образом охарактеризован. Характеристика комплекса может включать в себя соотношение и последовательность объединения антигена с адъювантом, целостность антигена в ассоциации с адъювантом, влияние адъюванта на возможность определения антигена и степень возможности диссоциации комплекса антигена с адъювантом (стабильность). Другие параметры могут включать в себя химические и физические характеристики (например, размер частиц, вязкость).
3.2.3. Обычные (рутинные) исследования.
Тесты для рутинной оценки комплекса адъювант - антиген должны быть определены (идентифицированы), описаны и валидированы. Такие тесты должны быть основаны на параметрах, полученных во время полной характеристики комплекса адъювант- антиген.
3.2.4. Стабильность.
Долгосрочная стабильность комплекса адъювант - антиген должна быть исследована с оценкой соответствующих физических и биохимических свойств. Важными параметрами являются степень диссоциации комплекса антиген - адъювант и его целостность.
3.2.5. Несколько антигенов в комбинации с адъювантом.
Если в готовый препарат вакцины включают антиген в дополнение к антигену, существующему в комбинированной вакцине с адъювантом, необходимо изучить эффект, оказываемый адъювантом на этот дополнительный антиген, используя соответствующие для этого антигена исследования. Точно так же любые эффекты дополнительного антигена следует оценить в отношении его воздействия на комплекс адъювант - антиген.
Если в состав конечного продукта вакцины включают более 1 комплекса антиген - адъювант, исследования проводят в соответствии с происхождением адъюванта (является ли он идентичным тому, который присутствует в вакцине) для того, чтобы исключить побочные эффекты, обусловленные взаимодействием между различными комплексами адъювант - антиген.