4.3.1. Предварительные исследования.
Фаза I классической схемы клинических исследований на здоровых добровольцах не подходит для оценки аллергенов для специфической иммунотерапии, так как не позволяет оценить эффективность и безопасность препарата на этом этапе. Лица, у которых отсутствует гиперчувствительность, не могут реагировать, как сенсибилизированные больные, и у них не определяются риски, которые наблюдаются у больных аллергией. Таким образом, изучение аллергенных препаратов проводится только в популяции больных аллергией, а оценка местнораздражающего действия препарата возможна с участием здоровых добровольцев. Для получения предварительных данных о безопасности и переносимости максимальной переносимой дозы и выбора подходящей схемы повышения дозы препарата (эскалации) необходимо изучение разных доз препарата. Необходимость достижения поддерживающей дозы зависит от схемы повышения дозы, что должно быть продемонстрировано в соответствующих исследованиях.
4.3.2. Исследования выбора дозы.
После определения диапазона переносимых доз необходимо провести изучение зависимости "доза - эффект". Данные исследования могут быть выполнены при проведении нескольких краткосрочных неконтролируемых исследований (например, 2-4 месяца). В качестве первичных конечных точек могут быть использованы провокационные тесты (например, конъюнктивальной, назальной или бронхиальной провокации или определение экспозиции аллергена в камере) и клинические показатели. Лабораторные показатели, имеющие клиническое значение при проведении длительных исследований (специфические антитела, Т-клеточный ответ, цитокины) не могут быть использованы для оценки терапевтической дозы, так как на данном этапе исследования они не определяются и не коррелируют с клиническим ответом на введение препарата.
4.3.3. Исследование фармакокинетики и фармакодинамики.
Оценку фармакокинетических свойств препаратов для специфической иммунотерапии провести невозможно, так как в плазме нельзя определить концентрацию действующего вещества данных препаратов.
Для аллергенных препаратов невозможно проведение обычных исследований фармакодинамики. Однако, чтобы продемонстрировать влияние специфической иммунотерапии на систему иммунитета, можно оценить динамику показателей иммунитета (например, изменение уровня аллергенспецифичных IgG, Т-клеточного ответа и (или) синтеза цитокинов) и (или) оценка ответа органа (ткани) (например, провокационные тесты). Данные исследования могут быть выполнены в рамках дальнейших исследований препаратов.
4.3.4. Подтверждающие исследования.
Дизайн исследования.
Подтверждающие исследования препаратов для иммунотерапии проводят в рандомизированных, плацебоконтролируемых, двойных слепых исследованиях. Применение критериев не меньшей эффективности не позволяет объективно оценить результаты исследований, так как ответы на применение аллергенов колеблются в широком диапазоне и могут быть непредсказуемыми.
В связи с этим рекомендуется проведение сравнительных исследований с плацебо - объектом сравнения. Учитывая, что при проведении специфической иммунотерапии часто встречаются местные побочные реакции, клинические исследования с использованием препарата плацебо с гистамином должны быть слепыми.
Однако при иммунотерапии аллергии на укус насекомых использование плацебо в контрольной группе является неэтичным. В данном случае в качестве контроля может использоваться зарегистрированный препарат для лечения инсектной аллергии. При этом необходимо проведение слепого исследования, которое проводится с использованием одинаковых схем и путей введения изучаемого и контрольного препаратов, или использование другого дизайна исследования (например, исследование с двойной маскировкой). В особых случаях, когда приходится использовать проведение исследований не меньшей эффективности, основное внимание необходимо уделить выбору чувствительных методов оценки сенсибилизации. Для этого рекомендуется обратиться в уполномоченные органы для обсуждения дизайна исследования.
В клинические исследования специфической иммунотерапии должны быть включены только те больные, которые имеют хотя бы минимальный уровень симптомов (в соответствующий период времени) перед началом исследования. На данной стадии можно учитывать симптомы, которые отмечались ранее (основанные на анамнезе), но их не рекомендуется использовать в дальнейшем при учете результатов или в сравнительных исследованиях. Преимущественным является подход, связанный с основным периодом исследования, что позволяет оценить симптомы заболевания и воздействие препарата. При этом необходимо учитывать, что аллергены, особенно пыльцевые, могут воздействовать непредсказуемо или с широкими вариациями, что снижает информативность результатов, полученных от указанных подходов. Для включения в исследование больного с необходимым минимальным уровнем симптомов можно использовать провокационные тесты с титрованием.
При исследовании сезонной аллергии обязательным является указание в протоколе того уровня пыльцы в атмосфере, при котором возможно начало оценки симптомов заболевания, и основного периода наблюдения.
При проведении клинических исследований круглогодичных аллергенов необходимо минимизировать различия в уровне аллергенов, которые определяются внутри помещений. Поэтому, если планируется проведение санитарных мероприятий, они должны быть закончены до начала клинического исследования, оценку симптомов заболевания необходимо проводить после окончания санитарных мероприятий. В процессе проведения исследований никакие санитарные мероприятия не проводятся. Кроме того, вариации уровня домашних аллергенов конкретных больных, особенно в период оценки симптомов, рекомендуется отразить в документации.
Продолжительность исследования.
Основной целью специфической иммунотерапии является получение стойкого эффекта, вызванного изменениями в системе иммунитета, что может быть доказано в долгосрочных исследованиях. Тем не менее достоверные результаты эффективности специфической иммунотерапии при аллергическом рините (риноконъюнктивите) могут быть получены после оценки за 1 сезон пыления растений или за 1 или 2 контрольных периода для круглогодичной аллергии. В зависимости от продолжительности изучения эффективности возможны следующие варианты исследований:
оценка лечения аллергических симптомов - краткосрочные клинические исследования, показывающие эффективность в первый сезон пыления растений после начала специфической иммунотерапии или при круглогодичной аллергии после нескольких месяцев лечения;
оценка достижения устойчивого клинического эффекта - обеспечение значительной и клинически значимой устойчивой эффективности в течение 2-3 лет лечения.
оценка долгосрочной эффективности и изменение эффектов, вызываемых заболеванием - подтверждение достоверной и клинически значимой эффективности, определяемое годами, после лечения;
лечение аллергии - подтверждение отсутствия аллергических симптомов, определяемое годами после лечения.
На основании данных условий разрабатываются отдельные конкретные исследования.
Кроме того, долгосрочные исследования могут быть запланированы как дополнение для изучения предотвращения развития астмы и увеличения спектра аллергенов, которые стали причиной сенсибилизации. Если в исследовании запланированы более чем 1 цель, необходимо особое внимание уделить методологической стороне составления программы исследования (например, многоцелевое исследование). При этом не рекомендуется использование данных промежуточных исследований, так как они могут оказать влияние на результаты продолжающегося исследования.
Оценка конечных точек проводится в каждый сезон для сезонного аллергена и несколько раз в течение лечения или в конце наблюдения для круглогодичного аллергена. Повышение эффективности в процессе лечения будет указывать на эффект препарата, но не позволяет сделать окончательный вывод об этом, так как эффективность зависит от экспозиции аллергена, которая может быть разной в разные годы. При этом высокая эффективность в первый год лечения может привести к тому, что в следующий год не будет отмечено увеличения эффективности и непрерывное лечение может быть необходимо для получения долгосрочного стойкого эффекта. В связи с этим для оценки эффективности, особенно в периоды (годы) с низким уровнем аллергена и, соответственно, низкой (или даже нулевой) эффективностью, можно использовать провокационные тесты. При этом если концентрация аллергена, которая необходима для развития симптомов аллергии, со временем увеличивается, то это может свидетельствовать об эффективности иммунотерапии. Однако подобные тесты не могут использоваться в качестве суррогатных маркеров эффективности.
Для оценки лечения инсектной аллергии необходимо обосновать период проведения иммунотерапии. При этом необходимо учесть необходимость долгосрочной оценки эффективности.
Конечные точки.
Клинически значимые различия первичных конечных точек между исследуемой и контрольной группами должны быть описаны и обоснованы заявителем. Выбор конечных точек при проведении подтверждающих клинических исследований зависит от изучаемой патологии:
аллергический ринит (риноконъюнктивит):