Доклинические аспекты изучения безопасности комбинации адъюванта с предполагаемым антигеном должны проводиться в соответствии с требованиями соответствующих рекомендаций Союза. Особое внимание следует уделять аспектам, изложенным в настоящем разделе главы.
4.4.1. Местная переносимость.
Инъекции антигенов в сочетании с адъювантами могут вызывать более выраженные местные реакции, чем реакции после применения только 1 адъюванта. Следует изучить оптимальное соотношение дозы адъюванта и антигена с точки зрения соотношения пользы и риска
4.4.2. Изучение токсичности многократного введения (хронической токсичности).
Схема дозирования при исследовании хронической токсичности должна быть составлена в соответствии со схемой клинического применения. Чтобы установить безопасность схемы многократного введения (при котором увеличивается интенсивность иммунного ответа), количество введений при исследовании токсичности должно быть больше, чем планируется при вакцинации человека.
4.4.3. Характеристика иммунного ответа.
Минимальные требования к проведению исследований иммуногенности на доклиническом этапе включают в себя необходимость изучения следующих аспектов:
оценка соотношения "доза - эффект" путем исследования эффекта комбинации различных доз адъюванта с различными дозами антигена вакцины;
сравнительные исследования для установления эффекта нового адъюванта в сравнении только с антигеном вакцины или адъюванта с уже известным адъювантом.
Тип и интенсивность иммунного ответа (гуморальный или клеточный) определяют эффективность вакцины.
Тип иммунного ответа, формирующийся на один и тот же антиген вакцины, может отличаться в экспериментах на животных и у человека. Поэтому вопрос об экстраполяции данных, полученных в исследованиях на животных, требует специального рассмотрения и должен решаться с большой осторожностью. С другой стороны, до начала клинических исследований следует представить обоснованную концепцию, полученную в ходе доклинических исследований.
Если возможно, дальнейшие исследования должны быть направлены на более детальное изучение механизмов иммунологического действия нового адъюванта на соответствующих моделях животных (см. подраздел 4.1. настоящей главы).
Рациональный выбор комбинации адъювантов должен базироваться на экспериментальных данных.