Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза (с изменениями на 4 июля 2023 года)

5.3. Аналитические вопросы

В целях достоверного подтверждения сопоставимости биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата по качеству необходимо провести параллельные исследования по установлению характеристик биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата с учетом современных достижений.

Обязанностью заявителя является подтверждение способности методов, выбранных в целях исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия), обнаружить незначительные различия между всеми параметрами, влияющими на оценку качества (например, способность с высокой чувствительностью обнаруживать значимые варианты). Методы (методики), использованные в исследованиях по установлению характеристик, являются неотъемлемой частью комплекта данных по качеству и требуют надлежащей квалификации (подтверждения применимости) для целей изучения сопоставимости. Если применимо, в целях квалификации и стандартизации методов необходимо использовать стандартные образцы и материалы (например, фармакопейные, ВОЗ).

Прямой или параллельный анализ биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата с помощью некоторых аналитических методик может оказаться невозможным или быть малоинформативным (например, вследствие низкой концентрации активной фармацевтической субстанции и (или) наличия мешающих вспомогательных веществ (таких как альбумин), которые искажают или не позволяют получить адекватные результаты). В этом случае исследуемый образец может быть приготовлен из готовой лекарственной формы с использованием подходящих методов (например, экстракции, концентрирования и (или) других). В таких ситуациях необходимо описать методики пробоподготовки, их влияние на пробы необходимо должным образом документировать и проанализировать (например, путем сравнения активных фармацевтических субстанций до и после получения готовой лекарственной формы с последующим извлечением из готовой лекарственной формы).

5.3.1. Физико-химические свойства.

Сравнение физико-химических свойств включает не только оценку соответствующих параметров, но и установление структуры родственных соединений и родственных примесей. В программе установления физико-химических характеристик необходимо предусмотреть определение состава, физических свойств, первичной структуры и структур более высокого порядка биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с применением соответствующих методов. Необходимо подтвердить целевую аминокислотную последовательность биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, которая не должна отличаться от последовательности оригинального (референтного) лекарственного препарата. В соответствующих случаях необходимо сопоставить N- и C-концевые аминокислотные последовательности, свободные SH-группы и дисульфидные мостики. Все модификации и (или) укорочения необходимо оценить количественно и описать внутренне присущую (собственную) или обусловленную экспрессирующей системой вариабельность. Любые выявленные различия между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами необходимо обосновать с позиций профиля микрогетерогенности оригинального (референтного) лекарственного препарата (например, вариабельностью C-концевого лизина).

Необходимо должным образом охарактеризовать наличие и степень посттрансляционных модификаций (например, гликозилирования, окисления, дезамидирования, укорочения). Необходимо тщательно сравнить углеводные структуры (при их наличии), включая общий гликановый профиль, сайт-специфичные профили гликозилирования, в том числе занятость сайтов гликозилирования. Наличие структур или вариантов гликозилирования, отсутствующих в оригинальном (референтном) лекарственном препарате, может вызвать возражения и требует надлежащего обоснования, уделяя особое внимание структурам, нехарактерным для человека (нехарактерные для человека ковалентные связи, последовательности или сахара).

5.3.2. Биологическая активность.

В исследованиях сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) необходимо предусмотреть сравнительную оценку биологических свойств биоаналога (биоподобного препарата) и оригинального (референтного) лекарственного препарата как неотъемлемого этапа установления всестороннего профиля характеристик. Биологическая активность - это особая способность или свойство препарата оказывать определенный биологический эффект. В целях определения биологической активности необходимо использовать соответствующие биологические методы количественного определения, основанные на различных взаимодополняющих принципах. В зависимости от биологических свойств препарата допускается использовать различные способы количественного определения (например, количественное определение связывания с лигандом или рецептором, ферментные методы, методы на основе клеток и функциональные методы), принимая во внимание их ограничения. В целях преодоления ограничений, обусловленных валидационными характеристиками отдельных количественных биологических методов, рекомендуется придерживаться ортогональных (взаимодополняющих) подходов. Если применимо, необходимо использовать отдельные методы для оценки связи и активации рецепторов. В соответствующих случаях допускается приводить ссылки на доклинический и (или) клинический разделы досье. Необходимо подтвердить, что количественные биологические методы чувствительны, специфичны и обладают достаточной дискриминационной (отличительной) способностью. По возможности, результаты соответствующего биологического метода следует представлять в калиброванных (градуированных) по международным или национальным стандартным образцам (при наличии) единицах активности. Если применимо, эти методы должны удовлетворять соответствующим требованиям Фармакопеи Союза к биологическим методам количественного определения.

5.3.3. Иммунохимические свойства.

Как указано в главе 15.3 настоящих Правил, иммунологические функции моноклональных антител и производных от них веществ (например, гибридные белки на основе Fc-фрагментов IgG) необходимо всесторонне сравнить. Это обычно включает сравнение аффинности продуктов (целевого продукта, родственных соединений и родственных примесей) к их мишеням. Кроме того, если не обосновано обратное, необходимо сравнить аффинность Fc-фрагментов к соответствующим рецепторам (например, FcR, Cq, FcRn). В целях сравнения способности индуцировать Fab- и Fc-ассоциированные эффекторные функции необходимо использовать соответствующие методы.

5.3.4. Чистота и примеси.

Используя комбинацию аналитических методик, необходимо провести качественное и количественное сравнения профилей чистоты и примесей биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов. В целях идентификации и сравнения родственных соединений и примесей необходимо использовать подходящие ортогональные и современные методы. При таком сравнении необходимо принимать во внимание характерные пути деградации (например, окисление, дезамидирование, агрегация) биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и потенциальные посттрансляционные модификации белков. Необходимо указать "возраст" и срок годности оригинального (референтного) лекарственного препарата на момент проведения испытаний. В соответствующих случаях необходимо проанализировать его потенциальное влияние на профиль качества. В целях достоверного подтверждения аналогичности путей деградации оригинального (референтного) лекарственного препарата и биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата следует сравнить значимые показатели качества, испытанные в определенные временные точки и при определенных условиях хранения (например, ускоренных или стрессовых).

Производственные примеси (например, белки клетки-хозяина, ДНК клетки-хозяина, реагенты, примеси, обусловленные последующей после культивирования обработкой и т.д.) будут отличаться от процесса к процессу. В связи с этим качественное сравнение указанных параметров в исследованиях сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) может быть не значимо. Тем не менее, следуя действующим рекомендациям и фармакопейным требованиям, следует использовать современные аналитические методы, а потенциальные риски, обусловленные этими обнаруженными примесями (например, иммуногенность), необходимо должным образом документировать и обосновывать.

5.3.5. Количественное содержание.

Количественное содержание следует определять, используя соответствующие методы, и выражать в тех же единицах, что и у оригинального (референтного) лекарственного препарата. Необходимо подтвердить сопоставимость количественного содержания биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов.