5.3.1. Общие выводы.
Клинические исследования в основном являются рандомизированными, двойными слепыми и контролируемыми. Дизайн исследований зависит от свойств комплекса антиген - адъювант. При модификациях, которые касаются изменения содержания антигена в зарегистрированных вакцинах, должна проводиться оценка иммунного ответа для подтверждения его протективной направленности.
Необходимо представление данных изучения иммуногенности, если при проведении исследований не было получено подтверждение протективной направленности иммунного ответа.
Эти исследования должны быть проведены в популяции пациентов, для лечения или профилактики которых препараты разработаны. Если данные исследования должны включать в себя широкий возрастной диапазон пациентов, необходимо отдельно проводить исследования в группах, различающихся по возрастному составу. Например, если установлено усиление иммунного ответа на введение антигена в отдельной возрастной группе, необходимо проводить изучение иммуногенности в различных по возрастному составу группах пациентов.
5.3.2. Возможные варианты программы исследования.
5.3.2.1. Новые вакцины с новым или известным адъювантом.
Для новых вакцин (вакцин, содержащих антигены, не описанные в Фармакопее Союза или нормативных документах ВОЗ, вакцин, в которых использован новый конъюгат для известного антигена, или любых новых комбинаций известных и (или) новых вакцин) применяются требования, которые не рассматриваются подробно в настоящих Правилах.
5.3.2.2. Изменение содержания адъюванта в зарегистрированной вакцине
Необходимо проведение как минимум 1 подтверждающего исследования для обоснования изменений содержания адъюванта. Дизайн исследования зависит от того, с какой целью осуществляется изменение.
Дизайн исследований при внесении изменений для повышения эффективности препарата.
Если основной целью является повышение иммунного ответа на 1 или несколько антигенов или прямое влияние иммунного ответа на предполагаемый конечный эффект, программа исследования должна быть разработана для доказательства превосходства измененного препарата над существующим зарегистрированным препаратом. В процессе проведения исследований комбинированных препаратов должно быть доказано превосходство иммунного ответа модифицированного препарата по крайней мере к 1 из антигенов. Вторичной целью данных исследований должна быть демонстрация того, что иммунный ответ на другие антигены, которые входят в состав модифицированного препарата, не хуже. Демонстрация доказательства не меньшей активности по отношению к другим антигенам может быть использована только в том случае, если предварительно доказано превосходство адъюванта по показателям эффективности.
Если предполагается использование адъюванта в большей дозе, чем в ранее зарегистрированном препарате, или изменение способа введения, необходимы дополнительные исследования по оценке безопасности. Необходимость проведения таких исследований должна быть обсуждена со специалистами национального регуляторного органа до подачи заявления для регистрации модифицированного препарата.
Дизайн исследований при внесении изменений для повышения безопасности препарата.
Если основной целью разработки вакцины является повышение безопасности, в программу клинических испытаний необходимо включить исследования, которые должны доказать, что иммунный ответ на антиген модифицированной вакцины имеет не меньшую эффективность, чем ответ на каждый антиген зарегистрированной вакцины. Критерии для оценки не меньшей эффективности должны быть обоснованы при характеристике свойств антигена. Следует ожидать, что результаты данного исследования позволят обосновать улучшение показателей безопасности.
Данные по безопасности должны свидетельствовать о достоверном повышении ответной реакции, учитывая особенности адъюванта и антигена. В некоторых случаях может быть целесообразным обратить внимание на возможность развития иммунно-опосредованных реакций. В любом случае отношение "риск - польза" при применении модифицированных препаратов должно быть таким же благоприятным, как и для зарегистрированного препарата.
Пострегистрационные наблюдения должны проводиться во всех случаях внесения изменений в состав зарегистрированной вакцины, содержащей адъювант.
5.3.3. Статистическая обработка результатов исследования.
Оцениваемые показатели и методы, используемые для проведения статистического анализа, должны быть представлены в протоколе клинических исследований. Объем выборки должен быть достаточным для достоверного обоснования результатов исследований. Необходимо заранее представить и обосновать применение критериев не меньшей активности и обосновать значение допустимого предела при их применении. При планировании клинических испытаний необходимо учесть возможные проблемы, связанные с объемом выборки. При составлении программы исследований могут быть использованы научные рекомендации и требования актов, входящих в право Союза.