4.4.1. Влияние на эффективность.
Факторы, которые определяют способность антител к терапевтическим белкам вызывать клинические последствия, включают в себя распознаваемый эпитоп, аффинность, класс антител и количество выработанных антител, а также фармакологические свойства биотехнологического лекарственного препарата. Кроме того, влияние на клинический результат может оказывать способность иммунных комплексов активировать комплемент и скорость их элиминации. Считается, что антитела, распознающие эпитопы терапевтического белка, не связанные с проявлением активности этого белка, как правило, вызывают менее выраженные клинические последствия. Тем не менее такие антитела могут влиять на фармакокинетику и тем самым косвенно влиять на эффективность. Нейтрализующие антитела, подавляющие биологическое действие препарата путем связывания с активным центром (или расположенными вблизи него центрами) или путем индукции конформационных изменений, могут быть причиной снижения эффективности. Должно быть проведено определение нейтрализующей способности антител в подтвержденных позитивных образцах с использованием соответствующих надежных аналитических методик (как это указано в подразделе 4.3 настоящей главы). Методы, используемые для определения нейтрализующей способности, должны позволять выявлять клинически значимые нейтрализующие антитела. Для определения зависимости между характеристиками антител и клиническим ответом требуется сравнение данных, полученных при оценке гуморального иммунного ответа, с результатами изучения образцов, взятых от пациентов, и результатами изучения клинического ответа (исхода). В большинстве случаев клинический эффект является специфичным для каждого отдельного препарата, например, увеличение популяции лейкоцитов под действием колониестимулирующих факторов либо повышение количества ретикулоцитов под действием эритропоэтина. Выбор такого типа исследований определяется свойствами лекарственного препарата и необходимостью их проведения. Во многих случаях бывает затруднительно идентифицировать клиническую конечную точку, достаточно чувствительную для подтверждения прямого влияния лекарственного препарата на клинический результат. Вариантом выхода из подобной ситуации может стать использование суррогатных конечных точек, например, фармакодинамических параметров или биомаркеров. Выбор подобных маркеров должен быть обоснован. Сравнение результатов лечения препаратом у пациентов до и после выработки антител может служить основанием для заключения о зависимости между выработкой антител (и их характеристиками) и клиническими результатами. Это может быть реализовано, либо путем внутригруппового анализа (ответ пациентов до и после формирования антител), либо путем сравнения с пациентами, участвующими в исследовании, у которых иммунный ответ не развился.
4.4.2. Влияние на безопасность.
Снижение эффективности и изменение профиля безопасности необязательно являются взаимосвязанными явлениями. Проблемы безопасности, например, реакции, обусловленные введением (инфузионные реакции), могут проявляться и в отсутствии изменения эффективности.
Немедленные последствия. У пациентов, в организме которых вырабатываются антитела, обычно развиваются реакции, обусловленные введением. Острые инфузионные реакции, включая анафилактические, могут развиваться во время введения (в течение нескольких секунд) или через несколько часов после инфузии. Заявители должны различать понятия "инфузионные реакции" и "анафилаксия", а также подробно описывать симптомы, подпадающие под определение "реакции, обусловленные введением". "Инфузионные реакции" - это симптомы, возникающие в тесной временной связи с введением препарата, они необязательно являются проявлением анафилаксии или реакции гиперчувствительности. Тем не менее острые реакции могут быть действительно аллергическими, а именно IgE-опосредованными реакциями типа I (анафилактические реакции), которые сопровождаются симптоматикой, включающей артериальную гипотензию, бронхоспазм, отек гортани или глотки, чихание и (или) крапивницу. Понятие "анафилаксия" должно применяться лишь в отношении таких проявлений, которые являются абсолютным противопоказанием к дальнейшему применению препарата. Однако большинство инфузионных реакций сопровождаются менее специфичной симптоматикой, для некоторых препаратов они чаще возникают при первом введении, иногда менее частые или тяжелые реакции наблюдаются при повторном введении. В таких случаях инфузионная реакция может не являться противопоказанием к дальнейшему применению препарата. К симптомам, обусловленным введением препарата, относятся головная боль, тошнота, повышение температуры тела, озноб, головокружение, "приливы", зуд, боли в грудной клетке или спине. Общеизвестно, что дифференциальная диагностика между инфузионными реакциями и анафилаксией может быть затруднительна, тем не менее это разграничение очень важно ввиду различных клинических последствий этих состояний.
Заявители должны уделять внимание не только инфузионным реакциям и симптомам анафилаксии, которые могут развиться в ответ на введение препарата, но и другим проявлениям, поскольку последствия иммуногенности зависят от индивидуальных свойств лекарственного препарата и могут сопровождаться неожиданными клиническими проявлениями.