4.5.1. Обоснование режима отбора образцов и кинетика гуморального иммунного ответа.
Оценка иммуногенности должна быть частью клинических исследований, поскольку высока значимость ее корреляции с клинической эффективностью и безопасностью применения препарата. При проведении клинического исследования необходимо оценивать иммуногенность у всех субъектов исследования, а не ограничиваться лицами с клинической симптоматикой (то есть обследовать только тех пациентов, у которых заподозрено изменение профиля безопасности или эффективности). В дополнение к запланированному периодическому отбору образцов у пациентов необходимо взять дополнительные образцы в случае возникновения каких-либо симптомов и при подозрении на развитие нежелательного иммунного ответа.
На развитие иммунного ответа на терапевтический белок влияют такие факторы, как доза, режим дозирования и тактика лечения (как это указано в подразделе 4.1 настоящей главы). В связи с этим режим отбора образцов для обнаружения иммунного ответа необходимо адаптировать и подобрать индивидуально для каждого препарата с учетом его характеристик, включая фармакокинетические свойства. Необходимо всегда исследовать образцы, полученные до введения лекарственного препарата. Поскольку необходимо оценивать общую частоту проявления иммуногенности для данного препарата по всем показаниям, желательно, чтобы режимы отбора образцов были сопоставимыми с указанными режимами в других клинических исследованиях, что позволит обеспечить возможность прямого сравнения частоты появления антител к препарату. Любые отклонения от этого принципа должны быть обоснованы. Заявители должны попытаться стандартизировать режимы отбора образцов, проведения анализа, определения и т.д., принимая во внимание опыт работы с подобными лекарственными препаратами. Во время лечения образцы всегда следует брать до очередного введения препарата, поскольку остаточное содержание действующего вещества в плазме может искажать результаты количественного определения (как это указано в подразделе 4.3 настоящей главы). Для обеспечения надлежащего качества исследуемого материала необходимо создать соответствующие условия хранения и транспортировки образцов.
Частота отбора образцов, а также сроки и объем проводимых анализов должны быть обоснованы, они зависят от степени риска, установленного в отношении конкретного лекарственного препарата, и возможных клинических последствий. В режиме необходимо предусмотреть регулярный отбор образцов и спланировать его таким образом, чтобы можно было отличить временно серопозитивных субъектов от пациентов со стойким образованием антител. Для определения общей иммуногенности препарата в заданных условиях необходимо учитывать результаты и тех и других. В частности, набольшее значение имеет стойкий иммунный ответ, поскольку у пациентов со стойким формированием антител более вероятно развитие клинических последствий, влияющих на эффективность и безопасность, тогда как транзиторный гуморальный иммунный ответ может в последующем разрешиться без дальнейших последствий.
В отношении препаратов, предназначенных для длительного применения при хронических заболеваниях, может потребоваться изучение динамики и продолжительности наблюдаемого иммунного ответа. Усилия исследователей должны быть направлены на сбор данных о возможных изменениях характеристик антител с течением времени, например, изменение не-нейтрализующей активности антител на нейтрализующую и по возможности у каждого конкретного пациента. При планировании клинической программы по изучению иммуногенности необходимо в каждом отдельном случае, например, при оценке степени риска, учитывать возможные последствия нежелательного иммунного ответа при долгосрочном применении. Более частый отбор образцов обычно практикуется на ранних этапах лечения, когда у пациентов обычно наблюдается самый высокий риск выработки антител. Поскольку долгосрочное лечение с большей вероятностью приводит к развитию иммунного ответа, в клинических исследованиях необходимо предусмотреть отбор образцов и на более поздних этапах лечения. Для препаратов, предназначенных для длительного непрерывного лечения, на предрегистрационном этапе необходимо получить данные по оценке иммуногенности в течение 1 года. Любые отклонения необходимо полностью обосновать, например, более короткой экспозицией или различным объемом данных в связи с несколькими путями введения. Если предусмотрены разные пути введения, на этапе подачи заявления о регистрации лекарственного препарата заявитель должен обосновать подход к оценке иммуногенности при всех путях введения. В зависимости от свойств лекарственного препарата и возможных рисков, обусловленных развитием нежелательного иммунного ответа, может потребоваться изучение достаточного количества экспозиций лекарственного препарата.
Для определения стойкости иммунного ответа по возможности необходимо провести анализ образцов, полученных после завершения терапии. Со временем содержание антител к терапевтическому белку у пациентов, у которых они изначально образовались, может снижаться, однако возможна обратная картина, например, если лекарственный препарат обладает иммунодепрессивными свойствами и за счет этого подавляет иммунный ответ, в том числе в отношении себя.
Если применимо, заявитель должен в составе регистрационного досье представить врачам инструкцию, как работать с пациентами, у которых снизилась эффективность, например, увеличить дозу, сократить интервал между введениями или прекратить лечение.
Результаты иммунологических исследований необходимо включить в общую характеристику лекарственного препарата.
4.5.2. Влияние на фармакокинетику лекарственного препарата.
Антитела, распознающие эпитопы, не связанные с активностью терапевтического белка, как правило, вызывают менее выраженные клинические последствия. Тем не менее такие антитела могут влиять на фармакокинетику и опосредованно на эффективность. "Элиминирующие" антитела могут быть нейтрализующими или не обладать такой активностью (не-нейтрализующие антитела), они могут снижать эффективность за счет удаления терапевтического белка из кровотока. В некоторых случаях не-нейтрализующие (связывающие) антитела могут даже повышать эффективность лекарственного препарата благодаря увеличению периода полувыведения действующего вещества или стимуляции механизмов его действия. Нейтрализующие антитела могут инактивировать лекарственный препарат, как за счет повышения его клиренса, так и без вовлечения этого механизма. При необходимости снижение эффективности может быть описано в соответствии с принципами стратегии анализа, приведенными в подразделе 4.3 настоящей главы. Изменение фармакокинетики может быть ранним признаком формирования антител. При обнаружении антител во время проведения исследований в соответствии с клинической программой необходимо изучать их возможное влияние на фармакокинетику лекарственного препарата (см. также документ Союза по клиническим исследованиям фармакокинетики терапевтических белков).
4.5.3. Методологические аспекты оценки сопоставимости иммуногенного потенциала как элемента сравнительных исследований.
Внесение изменений в процесс производства может повлиять на иммуногенность лекарственного препарата. При изменении процесса производства зарегистрированного лекарственного препарата проводят поэтапные исследования сопоставимости (в соответствии с требованиями глав 9.1 и 9.2 настоящих Правил). Если результаты первичных физико-химических и биологических испытаний указывают на различия между лекарственными препаратами, полученными до и после внесения изменений в процесс производства, необходимо рассмотреть возможные последствия внесенных изменений на показатели безопасности и эффективности, включая влияние на иммуногенность. Даже если при первичных физико-химических и биологических испытаниях различия не выявлены, необходимо принимать во внимание изменение иммуногенности вследствие невыявленных причин. Объем исследований иммуногенности при их необходимости должен быть определен на основании анализа рисков с учетом характера наблюдаемых различий, возможного влиянии на клиническую картину заболевания, а также опыта, ранее накопленного при разработке данного лекарственного препарата и для лекарственных препаратов этого класса. Выбор соответствующей категории пациентов необходимо осуществить таким образом, чтобы наилучшим образом проследить все различия, не ограничиваясь только оценкой показателей иммуногенности. В целях проведения таких сравнений заявителям необходимо предпринять усилия для выбора однородной и клинически подходящей популяции пациентов. Ввиду ожидаемых различий в восприимчивости, данные об иммуногенности, полученные от здоровых добровольцев, не являются подходящей альтернативой. В целях подтверждения того, что изменение процесса производства не повлияло на эффективность и безопасность, иммуногенность большинства лекарственных препаратов изучают в рамках клинического исследования у пациентов ранее не получавших лечения. Оценку иммуногенности как части клинического исследования при изучении сопоставимости предпочтительно проводить путем прямого сравнения лекарственного препарата, полученного до изменения процесса производства и после него. Необходимо использовать те же аналитические методики.
Изменения иммуногенности в результате изменения процесса производства могут потребовать специальной стратегии и обновления плана по управлению рисками (в соответствии с требованиями подраздела 4.6 настоящей главы). При наличии риска развития редких иммуноопосредованных нежелательных явлений их можно оценить после внесения изменений на этапе пострегистрационного применения препарата.
4.5.4. Иммуногенность у детей.
Терапевтические белки применяются у детей. Известно, что иммунный ответ ребенка отличается от иммунного ответа взрослого человека.
При изучении препарата у детей тщательному выбору и обоснованию подлежат режим дозирования и тактика лечения. По возможности результаты исследований следует анализировать по возрастным группам, а данные по иммуногенности - оценивать и представлять отдельно для каждой возрастной группы, что позволит выявить потенциально уязвимые группы.
В отношении заместительной терапии рекомбинантные технологии позволили разработать белки, применяемые при генетических нарушениях. Наиболее вероятными субъектами клинических исследований таких лекарственных препаратов являются дети, которые могут быть подвержены повышенному риску образования антител.