2.3.1. Особенности технологического процесса.
Правильное планирование процесса производства и теоретический анализ его возможностей являются частью стратегии разработки контролируемого и воспроизводимого процесса производства, позволяющего получить активную фармацевтическую субстанцию и лекарственный препарат, отвечающие требованиям спецификации. В этом отношении пределы отклонений показателей качества обосновывают критическими данными, полученными на протяжении всего процесса производства (начиная с раннего этапа разработки и заканчивая промышленным производством).
Испытания активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата на определенные примеси могут не потребоваться (их допускается не включать в спецификации), если с помощью подходящих исследований подтверждены эффективный контроль их содержания или приемлемая степень очистки. Такие испытания могут включать верификацию промышленных серий в соответствии с требованиями, содержащимися в актах, входящих в право Союза. На момент регистрации в распоряжении заявителя могут находиться лишь ограниченные данные по верификации промышленных серий, поэтому данную концепцию в частных случаях допускается внедрять на пострегистрационном этапе в соответствии с требованиями, содержащимися в актах, входящих в право Союза.
2.3.2. Внутрипроизводственные критерии приемлемости и уровень действия.
Внутрипроизводственные испытания проводятся на этапах принятия критических решений, а также на других этапах, если полученные результаты испытаний указывают на необходимость удостовериться в постоянстве процесса производства активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. Результаты внутрипроизводственных испытаний регистрируют в виде пределов уровня действия или критериев приемлемости. Проведение таких испытаний позволяет исключить испытания фармацевтической субстанции или лекарственного препарата (в соответствии с требованиями подраздела 2.3.1 настоящей главы). Внутрипроизводственные испытания in vitro на посторонние агенты клеток предельного для производства клеточного возраста являются примером испытания, для которого необходимо установить критерии приемлемости.
Производитель также должен использовать собственные (внутренние) пределы уровня действия для оценки процесса на менее значимых этапах. Основой для разработки предварительных пределов уровня действия, устанавливаемых для процесса производства, должны служить данные, полученные в ходе разработки лекарственного препарата и проведения валидационных циклов. Такие пределы, ответственность за установление которых несет производитель, могут быть использованы для начала расследования возможных отклонений или дальнейших действий, направленных на их устранение. В дальнейшем эти пределы следует изучать и корректировать по мере приобретения дополнительного производственного опыта и данных после регистрации лекарственного препарата.
2.3.3. Спецификации на исходные материалы, сырье и вспомогательные вещества.
Качество исходных материалов и сырья, использовавшегося в производстве фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, должно удовлетворять стандартам, соответствующим их целевому назначению. Исходные материалы и сырье (включая реактивы) биологического происхождения требуют тщательного изучения на предмет наличия или отсутствия опасных эндогенных и посторонних агентов. Методики, позволяющие использовать аффинную хроматографию (например, применение моноклональных антител), должны включать соответствующие меры, обеспечивающие отсутствие негативного влияния таких производственных примесей и потенциальных контаминантов, образующихся в ходе производства, на качество и безопасность фармацевтической субстанции и лекарственного препарата. Необходимо представить соответствующие сведения об использующихся антителах.
По возможности качество вспомогательных веществ, использующихся в производстве лекарственного препарата (и в некоторых случаях, фармацевтической субстанции), а также система "контейнер - укупорка" должны удовлетворять фармакопейным стандартам. Иначе, для нефармакопейных вспомогательных веществ, необходимо установить удовлетворительные критерии приемлемости.