Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза

12. Оценка безопасности

Анализ данных безопасности следует провести в три этапа. На первом этапе в целях определения степени безопасности, которую можно оценить в рамках исследования, необходимо изучить величину экспозиции (доза, длительность, количество пациентов). На втором этапе необходимо указать нежелательные явления, изменения лабораторных и других показателей, сгруппированные по какому-либо определенному признаку, между сравниваемыми группами и проанализированные при необходимости с учетом факторов, которые могут повлиять на частоту нежелательных реакций (явлений) (таких как временная зависимость, зависимость от демографических характеристик, доза или концентрация лекарственного препарата и др.). Необходимо указать серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления (обычно с тщательным обследованием пациентов) которые досрочно прекратили участие в исследовании вследствие нежелательных явлений независимо от того, были ли они обусловлены приемом лекарственного препарата или нет, или скончались.

При этом термин "серьезные нежелательные явления" рассматривается в значении, установленном правилами, а термин "прочие значимые нежелательные явления" обозначает выраженные гематологические и другие лабораторные нарушения и всякие нежелательные явления, которые приводят к вмешательству, включая отмену лекарственной терапии, снижение дозы или назначение дополнительной терапии.

В последующих разделах необходимо проанализировать и представить следующие сведения:

обобщенные данные с использованием таблиц и графиков, представляемых в основной части отчета;

перечни данных по отдельным пациентам;

комментарии к явлениям, представляющим особый интерес для данного исследования.

Во всех таблицах и анализах необходимо представить сведения о явлениях, обусловленных исследуемым лекарственным препаратом или контролем.

12.1. Величина экспозиции.

Необходимо охарактеризовать величину экспозиции исследуемого лекарственного препарата, а также активного контроля и плацебо с указанием количества пациентов, подвергшихся экспозиции, ее длительности и воздействующей дозы.

12.1.1. Длительность. Длительность экспозиции какой-либо дозы может быть выражена медианой или средним значением, также рекомендуется указать количество пациентов, подвергшихся воздействию за определенный промежуток времени, например, 1 день и менее, от 2 дней до 1 недели, от 1 недели до 1 месяца, от 1 до 6 месяцев и др. Количество пациентов, подвергшихся экспозиции исследуемого лекарственного препарата, необходимо распределить по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам, таким как заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его тяжесть, сопутствующая патология.

12.1.2. Доза. Необходимо представить среднее значение или медиану использованной в исследовании дозы и количество пациентов, которым она была назначена, дозу, экспозиции которой пациенты подвергались наиболее длительно, или среднюю суточную дозу. Рекомендуется представлять комбинированную информацию доза-длительность, например, количество пациентов, наиболее часто подвергавшихся экспозиции используемой дозой в течение заданного периода времени, максимальной дозе, максимально рекомендуемой дозе и др. В некоторых случаях важна кумулятивная доза. Величину дозы в зависимости от обстоятельств можно выразить в виде фактической суточной дозы, в мг/кг или в мг/м. Всех пациентов, подвергшихся экспозиции различными дозами, необходимо сгруппировать по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам.

12.1.3. Концентрация лекарственного препарата. При наличии данных о концентрации лекарственного препарата (например, концентрации во время определенного явления, максимальной плазменной концентрации, площади под кривой "концентрация-время") последняя может оказаться полезной для выявления связи между нежелательным явлением или изменением лабораторных показателей и применением исследуемого лекарственного препарата у отдельных пациентов. Данная информация представляется в приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа).

Предполагается, что все пациенты, включенные в исследование и получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, будут включены в анализ безопасности. Если указанное условие не выполняется, необходимо представить соответствующие объяснения.

12.2. Нежелательные явления.

12.2.1. Краткое резюме по нежелательным явлениям. Необходимо представить краткое резюме всех нежелательных явлений, зарегистрированных в ходе исследования (с представлением в других разделах детализированных таблиц и анализов). В такие таблицы и анализы необходимо включить явления, обусловленные как исследуемым лекарственным препаратом, так и контролем.

12.2.2. Представление данных о нежелательных явлениях. В сводных таблицах, приведенных в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо отразить все нежелательные явления, возникшие после начала применения исследуемых лекарственных препаратов (включая явления вероятно обусловленные самим заболеванием или сопутствующей патологией, если только с уполномоченным органом заранее не было достигнуто соглашение об отнесении оговоренных явлений к обусловленным заболеванием). Таблицы должны включать в себя сведения об изменении витальных параметров и любые изменения лабораторных показателей, которые рассматриваются как серьезные нежелательные явления или прочие значимые нежелательные явления.

В большинстве случаев в таких таблицах следует отразить признаки и симптомы, возникшие в ходе лечения (признаки и симптомы, которые не были зарегистрированы до начала исследования или усугубились в течение исследования, если они имели место до его начала).

В таблице следует перечислить все нежелательные явления, количество пациентов в каждой группе лечения, в которой возникли нежелательные явления, и частоту их возникновения. Если лечение носит циклический характер, например, противоопухолевая химиотерапия, такие результаты следует представлять для каждого цикла отдельно. Нежелательные явления необходимо сгруппировать по системам органов. Затем, если использовалась система градации степени тяжести (например, легкая, средней степени, тяжелая), каждое явление допускается охарактеризовать с этой точки зрения. В таблицах также допускается распределить нежелательные явления по степени причинно-следственной связи, например, возможно обусловлены и не обусловлены, или использовать другую шкалу, например, не связаны или возможно, вероятно, определенно связаны. Даже при использовании оценки причинно-следственной связи в таблицы следует включить все нежелательные явления вне зависимости от степени взаимосвязи с принимаемым лекарственным препаратом, включая явления, которые считаются проявлением интеркуррентных заболеваний. Последующие анализы исследования или сводной базы данных безопасности могут помочь выявить нежелательные явления, которые обусловлены или не обусловлены исследуемым лекарственным препаратом. Поэтому для анализа и оценки данных, приведенных в таких таблицах необходимо идентифицировать каждого пациента, у которого возникло рассматриваемое нежелательное явление. Ниже представлен пример такой таблицы.

Пример таблицы

     

Нежелательные явления: количество наблюдений и частота, с идентификацией пациента

Примечание: * С - связаны, НС - не связаны. Градация "связаны" может быть расширена, например на "определенно", "возможно", "вероятно".

** Идентификационный номер пациента.

В дополнение к таким подробным таблицам, представляемым в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), в основной части отчета необходимо представить дополнительную сводную таблицу, в которой сравнивались бы исследуемая и контрольная группы без указания идентификационных номеров пациентов, ограничивающуюся частыми нежелательными явлениями (например, теми, которые возникали не менее чем у 1% пациентов группы).

Чтобы установить истинную частоту нежелательных явлений, при их описании необходимо не только отразить оригинальное определение, данное исследователем, но и попытаться сгруппировать связанные явления (явления, которые возможно представляют собой один и тот же феномен). Одним из таких способов является использование стандартного словаря нежелательных реакций (явлений).