Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (с изменениями на 12 апреля 2024 года)

Положение Требований

Условия применения

Общие положения

применимость биовейвера, основанного на биофармацевтической системе классификации, к действующим веществам, имеющим нелинейную фармакокинетику

к действующим веществам, имеющим нелинейную фармакокинетику, допускается применять биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации, если они отвечают критериям растворимости и проникающей способности для класса I или класса III по биофармацевтической системе классификации (далее - БКС).

допустимость применения биовейвера, основанного на БКС, для комбинированных лекарственных препаратов, в составе которых только одно из действующих веществ соответствует критериям биовейвера, основанного на биофармацевтической системе классификации, а остальные вещества - не соответствуют

биовейвер, основанный на БКС, допускается, если все действующие вещества комбинированного лекарственного препарата отвечают критериям класса I или класса III по БКС. Если хотя бы одно из действующих не является действующим веществом класса I или класса III по БКС, нельзя исключить возможность того, что лекарственная форма и состав комбинированного лекарственного препарата повлияют на поведение этого действующего вещества in vivo.

причина исключения лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом из сферы применения биовейвера, основанного на БКС, несмотря на зависимость скорости и степени абсорбции таких действующих веществ класса I или класса III по БКС только от их растворимости и проникающей способности и отсутствие зависимости от узкого терапевтического индекса

лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом - это препараты, для которых небольшие различия в дозе или концентрации в крови могут привести к появлению зависящих от дозы или концентрации серьезных проблем (терапевтической неэффективности или нежелательных реакций). Для этих лекарственных препаратов характерен крутой вид зависимости "доза - ответ" в обычном дозовом диапазоне или узкий диапазон между эффективными концентрациями действующего вещества и концентрациями, связанными с серьезной токсичностью. Таким образом, дозы этих лекарственных средств необходимо осторожно титровать и мониторировать. Несмотря на отсутствие лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, к подтверждению in vivo биоэквивалентности указанных лекарственных препаратов предъявляются особые требования, (например, более строгие критерии приемлемости (90% доверительный интервал для Cmax и (или) AUC должен находиться в диапазоне 90,00-111,00%) и определенные особенности дизайна исследования). Принципы биовейвера, основанного на БКС, не позволяют устанавливать более строгие критерии биовейвера. В связи с этим биовейвер, основанный на БКС, не является пригодным исследованием in vitro для установления биоэквивалентности лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом.

Критерии применения биовейвера, основанного на БКС

допустимость применения биовейвера, основанного на БКС, в случае, если исследуемый и референтный препараты содержат разные формы солей одного и того же действующего вещества

биовейвер, основанный на БКС, допускается применять, если исследуемый и референтный лекарственные препараты содержат разные (простые) соли действующего вещества при условии, что обе соли принадлежат к классу I по БКС (обладают хорошей растворимостью и хорошей проникающей способностью).

Биовейвер, основанный на БКС, не применяется, если исследуемый лекарственный препарат содержит действующее вещество, которое по своему строению (простой эфир, сложный эфир, изомер, смесь изомеров, комплексное соединение или иное химическое производное) отличается от строения действующего вещества референтного препарата, поскольку такие различия могут привести к различиям в биодоступности, которые не возможно установить с помощью экспериментов, используемых для обоснования биовейвера, основанного на БКС. Помимо научных аспектов обоснования возможности применения биовейвера, основанного на БКС, необходимо учитывать требования Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза.

необходимость учета изменения массы активной фармацевтической субстанции, связанного с иной солью действующего вещества при оценке растворимости

в БКС классифицируется непосредственно действующее вещество (основание). Доза конкретного действующего вещества в эксперименте должна быть идентичной независимо от вида его соли. Следовательно, понятие "отличия массы действующего вещества" в данной ситуации неприменимо.

обоснование применения биовейвера, основанного на БКС, к пролекарствам, которые всасываются только в виде пролекарства

БКС основана на критериях растворимости и проникающей способности конкретного действующего вещества. Классификационная группа не может быть перенесена на другие соединения, например, на исходное вещество или метаболит. Оценка критерия растворимости проводится исходя из предположения, что лекарственный препарат принимается внутрь с определенным количеством воды. Это условие не применимо для метаболита, если только он не образуется непосредственно сразу после приема и до абсорбции. БКС применяется к действующему веществу в составе лекарственного препарата, поскольку для подтверждения схожести препаратов используется in vitro растворение этого действующего вещества.

Растворимость

поддержание постоянства pH во время эксперимента по оценке растворимости

допускаются различные методы поддержания pH раствора. Если требуется поддержание постоянства pH, необходимо обосновать выбранный метод.Отклонение pH в пределах ±0,1 считается приемлемым.

определение продолжительности установления растворимости

в случае оценки равновесной растворимости продолжительность установления растворимости должна быть научно обоснована исходя из времени, необходимого для достижения равновесного состояния. В случаях, когда равновесную растворимость определить невозможно, продолжительность эксперимента растворимости должна быть научно обоснована с учетом ожидаемого времени абсорбции in vivo.

учет влияния ионной силы буферных растворов при испытании на растворимость

ионная сила буферных растворов не влияет на растворимость действующих веществ.

допустимость использования средних значений повторов оценки растворимости или наименьшего из полученных значений растворимости при значительной вариабельности показателей между отдельными результатами определения растворимости при заданном pH

в отношении хорошо растворимых действующих веществ не должна возникать существенная вариабельность между значениями индивидуальных определений растворимости. Однако при наличии вариабельности определение растворимости должно основываться на среднем значении повторов оценки растворимости.

допустимость использования данных научной литературы или иных научных данных для обоснования растворимости в качестве опорных данных для отнесения действующего вещества в соответствующий класс БКС

для установления растворимости действующего вещества необходимо представить экспериментальные данные о растворимости. Научные химико-технологические и фармацевтические данные представляются только для дальнейшего подтверждения выводов о растворимости.

допустимость использования при оценке растворимости иного предела для деградации действующего вещества, по сравнению с установленным Требованиями кбиовейверу, основанному на биофармацевтической системе классификации (далее - Требования) пределом не более 10%

предел деградации действующего вещества не более 10% установлен для обеспечения того, чтобы не происходило завышение показателя растворимости, связанного с переходом вещества в раствор, но не с деградацией этого действующего вещества. Указанный предел может быть обеспечен в условиях эксперимента.

Проникающая способность

допустимость использования иных полностью валидированных клеточных линий (например, MDCKII, LLC-PK1) вместо клеточной линии Caco-2, для получения оценки проникающей способности действующего вещества по БКС

проникающую способность действующего вещества принципиально можно оценить с помощью других методов in vitro (иные клеточные линии, например, MDCKII), in situ (Loc-I-Gut) или ex vivo (модель вывернутого мешка, сформированного из кишечника крысы). Поскольку опыт оценки проникающей способности действующих веществ с помощью in vitro подходов незначительный, необходимо применять метод, для которого накоплен наибольший опыт применения, которым является клеточная линия Caco-2. По мере накопления экспериментальных данных в отношении иных методов ex vivo и in situ на основе клеточных линий или животных, эти данные допускается использовать в последующем при наличии строгой валидации и стандартизации в соответствии с принципами, изложенными в приложении № 1 к Требованиям.

причины классификации действующих веществ, проявляющих умеренную проникающую способность (50-84%) в валидированных исследованиях на клеточной линии Caco-2 и являющихся нестабильными в желудочно-кишечном тракте в группу действующих веществ имеющих плохую проникающую способность

только действующим веществам с хорошей проникающей способностью присваивается класс I по БКС (что обеспечивает дополнительную гибкость для производителя при изменении состава вспомогательных веществ и дает возможность применения более широких критериев для растворения (85% в течение 30 минут)). Отнесение к данному классу действующих веществ с проникающей способностью, отличной от хорошей проникающей способности (то есть веществ с умеренной или плохой проникающей способностью), не допускается в контексте биовейвера, основанного на биофармацевтической системе классификации. В отношении действующих веществ, не стабильных в желудочно-кишечном тракте, невозможно подтвердить хорошую проникающую способность in vivo. В случаях, когда хорошую проникающую способность невозможно подтвердить однозначно с помощью одного из методов, описанных в Требованиях, применение биовейвера, основанного на БКС, возможно если действующее вещество отвечает критериям класса III по БКС (лекарственный препарат имеет ограничения в отношении изменений состава и содержания вспомогательных веществ и является очень быстро растворимым (происходит высвобождение 85% действующего вещества в течение 15 минут)).

обеспечение размера выборки, необходимого для получения надежной оценки проникающей способности действующего вещества

планируемое количество повторов исследований, необходимое для правильного определения класса проникающей способности действующего вещества, трудно однозначно определить, поскольку оно зависит от вариабельности каждого отдельного анализа. Для этой группы анализов характерна высокая межлабораторная вариабельность, для которой в научной медицинской и химико-фармацевтической литературе (J Pharm Sci (97), 2008; Eur J Pharm&Biopharm (114), 2017)) установлены потенциальные источники вариабельности. Межлабораторная вариабельность существенно ниже в случае принадлежности действующего вещества к классу I по сравнению с классом III по БКС. В отношении действующих веществ с >1010 см/с имеются данные об умеренной вариабельности (5-20%), представленные в научной медицинской и химико-фармацевтической литературе Eur J Pharm Sci (56), 2014; J Pharmcol & Toxicol Methods (70), 2014. В связи с этим маловероятно, что высокая вариабельность приведет к неправильной оценке хорошей проникающей способности действующего вещества. Для анализов с использованием монослоев эпителиальных клеток линии Caco-2 минимально обоснованным является выполнение 3 повторов исследований.

подходы к статистической дифференцировке полученных значений для лекарственных препаратов с плохой, умеренной и хорошей проникающей способностью в случае, если значения накладываются друг на друга при сравнении отдельных значений для лекарственных препаратов из каждой группы

целью статистической дифференцировки экспериментальных значений является получение дихотомичного результата (действующее вещество проявляет или не проявляет хорошую проникающую способность). In vivo-проникающая способность референтных действующих веществ, перечисленных в приложении № 1 к Требованиям, подтверждена в исследованиях с участием человека, которые показывают, что средние значения проникающей способности этих действующих веществ четко позволяют их разделить на вещества с плохой, умеренной и хорошей проникающей способностью. Экспериментальные системы на основе линии клеток Caco-2 позволяют провести их валидацию для целей определения класса исследуемого действующего вещества по БКС, используя указанные референтные действующие вещества. Для успешной валидации необходимо получить дифференцированные результаты с использованием действующих веществ с хорошей, умеренной и плохой проникающей способностью in vitro.

Если средние значения для действующих веществ с плохой, умеренной и хорошей проникающей способностью накладываются друг на друга при экспериментальном определении, то это указывает на вероятные проблемы постановки или выполнения методики исследования с использованием клеточной линии Caco-2 в организации. Для подтверждения класса проникающей способности исследуемого действующего вещества анализ стандартизуется по указанным референтным действующим веществам. Исследуемое действующее вещество классифицируют как вещество с хорошей проникающей способностью если его кажущаяся проникающая способность () равна или превышает такую способность у референтного действующего вещества с хорошей проникающей способностью. В этом случае дальнейшей статистической дифференцировки результатов проводить не требуется.

Пригодность лекарственного препарата для биовейвера, основанного на БКС

ограничения в использовании разных лекарственных форм исследуемого и референтного лекарственного препаратов для биовейвера, основанного на БКС

различия в лекарственных формах одного и того же действующего вещества могут влиять на его поведение in vivo. Конкретные указания применительно к разным лекарственным формам и вспомогательным веществам рассмотрены в Требованиях, в том числе с учетом влияния различий, привнесенных лекарственной формой, на поведение действующего вещества in vivo и в целях уменьшения риска, связанного с вероятностью сделать неправильное заключение (вывод) о биоэквивалентности. Положения Требований допускается применять для замены одной лекарственной формы на другую во время разработки лекарственного препарата, если это обосновано, например, с помощью предыдущих данных in vivo.

ограничения в применении биовейвера, основанного на БКС, для диспергируемых во рту таблеток, при условии, что они применяются без запивания водой

поскольку остаточный объем желудка значительно меньше 250 мл, оценка растворимости действующего вещества в 250 мл среды растворения не применима к лекарственным препаратам, принимаемым без запивания водой. Определение объема среды растворения, требуемого для установления класса растворимости, будет затруднительным для диспергируемых во рту таблеток, при условии, что они применяются без запивания водой. Текущая методика изучения растворения ограниченно пригодна для лекарственного препарата, диспергирование которого происходит в ротовой полости без приема стакана воды. В отношении таких лекарственных препаратов необходимо проводить исследование биоэквивалентности с диспергируемыми во рту таблетками, при условии, что они не запиваются водой.

Вспомогательные вещества

допустимость использования методики in silico физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования абсорбции для оценки риска изменения поведения лекарственной формы, связанной с потенциальным влиянием (включением или исключением) изменения вспомогательного вещества сверх рекомендуемых диапазонов

физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование абсорбции in silico используется для оценки риска в поведении препарата вследствие изменения лекарственной формы. Однако в настоящее время подобные модели не могут исчерпывающе предсказывать все потенциальные различия в абсорбции, опосредуемые критичными вспомогательными веществами. Валидация моделей in silico для подобных целей ограничена в связи с отсутствием понимания механизмов некоторых наблюдаемых эффектов вспомогательных веществ и отсутствием качественных данных in vivo для некоторых классов вспомогательных веществ. В связи с этим риск оценки неверной оценки на основании предсказанных моделью эффектов не позволяет обосновывать изменение вспомогательного вещества сверх рекомендуемого диапазона. В некоторых случаях in silico физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование позволяет получить необходимое обоснование в рамках более широкой оценки рисков вспомогательных веществ, например, при анализе чувствительности с использованием должным образом валидированного физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования абсорбции для вспомогательных веществ, когда механизм эффекта хорошо понятен.

влияние вспомогательных веществ, указанных в пункте 35 Требований как "прочие вспомогательные вещества" на абсорбцию

приведенная в пункте 35 Требований таблица, содержит критерии для подтверждения количественного подобия лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества класса III по БКС. Перечисленные в таблице классы вспомогательных веществ являются функциональными классами, однако в пределах каждого класса вспомогательное вещество может повлиять на абсорбцию. В этом случае процентная разница в количестве такого вспомогательного вещества по сравнению с его содержанием в референтном лекарственном препарате должна укладываться в 10% отклонения от массы этого вещества.

данные, которые рассматриваются как "соответствующее обоснование" для отклонения от приемлемой разницы во вспомогательных веществах, указанных в приведенной пункте 35 Требований таблице

такими данным являются результаты относительно in vivo поведения лекарственной формы, полученные во время программы разработки лекарственного препарата. Такие данные (например, для лекарственных форм с разными диапазонами содержания вспомогательных веществ, не проявляющих влияния на абсорбцию действующего вещества (включая подробную оценку механизма их эффектов)), допускается использовать в качестве обоснования изменения содержания вспомогательных веществ, сверх пределов, указанных в приведенной в пункте 35 Требований таблице.

допустимость использования в составе лекарственного препарата вспомогательных веществ одинаковой разновидности с веществами в составе референтного лекарственного препарата, но другого функционального класса, как обеспечения требования "качественно подобного состава" в отношении действующих веществ класса III по БКС

если это обосновано, разницу в функциональном классе вспомогательного вещества необходимо оценивать относительно его функциональных свойств непосредственно в составе промышленной рецептуры и лекарственной формы конкретного лекарственного препарата. В отношении некоторых разновидностей вспомогательных веществ не имеется доказательств влияния изменения функционального класса вспомогательного вещества на поведение лекарственного препарата в организме человека. В отношении других вспомогательных веществ модификация класса может потенциально повлиять на растворение лекарственного препарата (например, изменение в распределении по размеру частиц, изменение вязкости, и (или) степени замещения гидроксипропилметилцеллюлозы, изменение удельной площади поверхности лубрикаторов из группы стеаратов). Оценка сопоставимости вспомогательных веществ требует принятия решений о допустимости такой сопоставимости в индивидуальном порядке, чтобы однозначно подтвердить сохранение качественного подобия состава.

приемлемые границы отличий в содержании вспомогательных веществ из группы многоатомных спиртов

в настоящее время отсутствуют достаточные данные для квалификации порогов, при которых влияние этих вспомогательных веществ на поведение лекарственного препарата становится значимым. Более того, влияние изменений, вызываемое такими вспомогательными веществами, будет зависеть от свойств действующего вещества (чувствительности фармакокинетического профиля действующего вещества к изменению кишечного транзита). Изменения в содержании вспомогательных веществ этой группы должны соответствовать тем же ограничениям, которые применяются к другим вспомогательным веществам, способным влиять на абсорбцию действующего вещества, то есть находиться в пределах ±10% от количества вспомогательного вещества в референтном лекарственном препарате.

примеры составов лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества класса III по БКС, для которых у вспомогательных веществ выполняется и не выполняется критерий совпадения качественного состава и сходства количественного состава

примеры таких лекарственных препаратов, сохраняющих сходство количественных составов вспомогательных веществ, приведены в приложении № 2 к Требованиям. Дополнительные указания по допустимым различиям состава вспомогательных веществ представлены в таблице примера 2 приложения № 2 к Требованиям в виде разницы в процентах относительно массы ядра таблетки (массовой доли). Если исследуемый лекарственный препарат соответствует этим указаниям, но имеет бльшие различия в абсолютных количествах вспомогательных веществ (например, если масса ядра исследуемого и референтного лекарственного препарата не схожа), уполномоченный орган (экспертная организация) государства - члена Евразийского экономического союза вправе истребовать дополнительное обоснование.

Тест сравнительной кинетики растворения in vitro для лекарственного препарата

допустимость использования грузил (синкеров) в тесте сравнительной кинетики растворения не только при появлении феномена конусообразования, но и в иных случаях (например, при прилипании частиц лекарственной формы к лопастной мешалке, их флотации и т. д.)

использование грузил (синкеров) для устранения проблем, зафиксированных во время экспериментов по растворению, допускается при наличии обоснования. При этом к исследуемой и референтной лекарственным формам необходимо применять одни и те же экспериментальные условия.

подход к сравнению профилей растворения для лекарственных препаратов класса I по БКС, если один профиль растворения соответствует критериям для очень быстрого растворения ( 85% для среднего количества вещества, перешедшего в раствор за 15 минут), а другой профиль растворения соответствует критериям для быстрого растворения (85% для среднего количества вещества, перешедшего в раствор за 30 минут) характеристикам профиля растворения in vitro

если один препарат показывает растворение более чем 85% за 15 минут, а второй - нет, то необходимо предусмотреть достаточное количество точек взятия образцов, чтобы рассчитать показатель для подтверждения подобия профилей растворения.

необходимость расчета по временным точкам отбора проб параметра для сравнения профилей растворения в случае если они различаются между исследуемым и референтным лекарственными препаратами (быстрое и очень быстрое растворение)

в этих случаях по временным точкам, в которых был отбор проб должен быть рассчитан параметр . Если один препарат показывает растворение более чем 85% за 15 минут, а второй - нет, необходимо предусмотреть достаточное количество точек взятия образцов, чтобы рассчитать показатель для подтверждения подобия профилей растворения.

допустимость использования при сравнений профилей растворения недостаточного количества точек взятия образцов для расчета показателя , если это недостаточное количество связано с исключением ранних временных точек вследствие высокой вариабельности

в отношении действующих веществ I класса по БКС высокая вариабельность по растворению не ожидается, поэтому альтернативные статистические методологии (например, бутстрэппинг (бутстреп анализ)), для подтверждения подобия профилей растворения не считаются применимыми. В случае если высокая вариабельность возникает вследствие феномена конусообразования, для решения таких проблем рассматриваются альтернативные методики выполнения исследования растворения (например, использование грузил (синкеров) или других обоснованных подходов), если это обосновано с научной точки зрения.

подход к сравнению профилей растворения в случае, если выбор разных временных точек отбора проб приводит к разным значениям параметра , требующим взаимопротиворечащих выводов (например, временные точки 10, 20, 30 минут приводят к значению <50, а временные точки 8, 20, 30 минут приводят к значению >50)

подобная ситуация должна возникать только в исключительных случаях. Временные точки для расчета параметра должны быть предустановлены. При расчете параметра необходимо использовать все отвечающие критериям приемлемости предустановленные временные точки взятия образцов и выбор этих временных точек должен быть обоснован.

допустимость распространения биовейвера, основанного на БКС, для одной дозировки препарата на другие дозировки из линейки дозировок лекарственного препарата

подобное заключение недопустимо. Биовейвер, основанный на БКС, требует представления обосновывающих данных для каждой отдельной дозировки из линейки дозировок лекарственного препаратов. Сравнение in vitro дозировок исследуемого лекарственного препарата с соответствующими дозировками референтного лекарственного препарата исключает возможный дрейф результатов подобия, который может возникнуть, если оценка высвобождения дополнительного количества действующего вещества в дозировке выполняется без сравнения с соответствующей дозировкой референтного лекарственного препарата.

допустимость сравнения между следующими лекарственными формами для заявления на биовейвер, основанный на БКС:

а) не покрытые оболочкой таблетки в сравнении с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой;

б) таблетки в сравнении с капсулами

а) не покрытые оболочкой таблетки и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не выполняющей определенное функциональное предназначение, рассматриваются в качестве одной и той же лекарственной формы при сравнении по биовейверу. Сравнение между указанными формами дозирования допускается для биовейвера, основанного на БКС;

б) таблетки и капсулы не рассматриваются в качестве одной и той же лекарственной формы сравнения по биовейверу. Сравнение между указанными формами дозирования не допускается для биовейвера, основанного на БКС.

требуемые показатели скорости перемешивания среды для сравнительной оценки кинетики растворения для суспензионных лекарственных форм

в отношении суспензий рекомендуемая скорость вращения лопастей равна 50 об/мин в Приборе 2 (лопастная мешалка). Допускается (но необязательно) использовать меньшую скорость вращения лопастей.

Методика анализа проникающей способности действующего вещества с использованием линии клеток Caco-2

допустимость использования для валидации метода на клетках Caco-2 при оценке класса действующего вещества по БКС за счет установления in vitro проникающей способности путем пассивной диффузии указанных в таблице приведенной в приложении № 1 к Требованиям, 12 модельных действующих веществ, которые подвергаются активному транспорту (4 из 12 модельных действующих веществ подвергаются активному эффлюксу (дигоксин, паклиткасел, хинидин и винбластин), остальные 8 веществ подвергаются активному транспорту (фуросемид - переносчиком OAT3, метформин - переносчиками OCT1 и OCT2, амилорид - переносчиком OCT2, фамотидин - переносчиком OCT2, ацикловир - переносчиками OAT1 и OCT1, теофиллин - переносчиком OAT2 и эналаприл - переносчиками PepT1 и PepT2)

результаты сравнения проникающих способностей 24 действующих веществ, представленные в научной медицинской и химико-фармацевтической литературе (Pharm Res (19) 2002 и Drug Discover Today (17) 2012) и полученные на тощей кишке человека и в линии клеток Caco-2 in vivo и in vitro, имели хорошую корреляцию для веществ абсорбируемых пассивной диффузией и несколько худшую для активного транспорта. Поэтому монослои клеток Caco-2 могут использоваться для прогнозирования пассивной диффузии действующих веществ у человека, тогда как прогнозирование активного транспорта с помощью систем переносчиков может быть менее точным, учитывая измененную экспрессию переносчиков этой клеточной линией. Соответственно модельные лекарственные препараты, для определения хорошей проникающей способности, являются быстро (пассивно) проникающими лекарственными препаратами, такими как напроксен, антипирин и метопролол с сопоставимыми коэффициентами проникающей способности на клетках Caco-2 и в тощей кишке человека. Несмотря на то, что некоторые модельные лекарственные препараты частично подвергаются активному транспорту, проникающие способности их действующих веществ на монослоях клеток линии Caco-2 имеют надежную корреляцию с проникающей способностью in vivo. Поскольку экспрессия переносчиков клеточными линиями может отличаться от условий in vivo, эта корреляция не является универсальной для всех действующих веществ переносимых активным транспортом. В связи с этим без представления доказательных in vivo данных in vitro данные не являются единственным способом определения класса проникающей способности действующих веществ, переносимых активным транспортом. Окончательный вывод о действующем веществе, классифицируемом как хорошо проникающее действующее вещество с помощью анализа на монослое клеток линии Caco-2, будет возможен только для действующих веществ, не переносимых никаким активным транспортом.

допустимость использования биовейвера, основанного на БКС, для действующих веществ с низкими показателями , если выполняются все следующие условия:

а) данные in vitro для действующего вещества подвергаемого эффлюксу в клетках линии Caco-2, позволяют получить кажущееся значение значительно ниже, чем соответствующие концентрации этого действующего вещества в кишечнике;

отсутствие эффлюкса или насыщение эффлюкс-переносчиков невозможно экспериментально различить, если используемые физиологически обоснованные концентрации (например, в соответствии с приложением № 1 к Требованиям в 0,01, 0,10 и 1,00 от наибольшей дозировки лекарственного препарата, растворенной в 250 мл среды) превышают значение действующего вещества. В этом случае действующее вещество считается хорошо проникающим, если кажущаяся проникающая способность () больше или равна референтного модельного лекарственного препарата с большой проникающей способностью. Анализ с использованием клеток Caco-2 при этом должен быть валидирован, подтверждая двунаправленный характер транспорта известных модельных лекарственных препаратов (таблица, приведенная в приложении № 2 к Требованиям) и доказывать функциональную активность эффлюкс-переносчика (переносчиков). Если при этом возможно представить in vivo данные, показывающие хорошую

б) активность процесса эффлюкса достигает насыщения при всех концентрациях действующего вещества, а проникающая способность действующего вещества определяется только его пассивной диффузией;

в) клиническая фармакокинетика действующего вещества человека является линейной;

г) представлены вспомогательные данные, например данные по фармакокинетике (абсорбции, распределении, метаболизме, элиминации) у человека

проникающую способность действующего вещества в соответствии с настоящими Требованиями (то есть данные по фармакокинетике (абсорбции, распределении, метаболизме, элиминации) у человека или абсолютную биодоступность), класс хорошей проникающей способности для действующего вещества также может быть присвоен. Необходимо учитывать, что для действующих веществ класса III по БКС, не соответствующих критериям класса хорошей проникающей способности, вариант биовейвера, основанного на БКС также доступен, если выполняются все условия в соответствии с Требованиями.

допустимость исключения из рассмотрения по биовейверу, основанному на БКС, транспортируемых действующих веществ для которых клетки линии Caco-2 не позволяют надежно классифицировать проникающую способность

к активно транспортируемым действующим веществам применимы условия, описанные для действующих веществ с низкими показателями . Активно транспортируемые действующие вещества не исключаются из рассмотрения по биовейверу, основанному на БКС, если in vivo данные полученные в исследованиях с участием человека, позволяют обосновать принадлежность действующего вещества к классу веществ с хорошей проникающей способностью. Для данного случая не допускается исключительное использование анализа проникающей способности методом ее изучения на клетках Caco-2 (поскольку экспрессия переносчиков системами Caco-2 может отличаться от экспрессии in vivo).

допустимость обоснования порога эффлюкс-отношения больше 2 с помощью модельных соединений (наборов данных из валидационных результатов) в случае отдельных валидированных моделей монослоев клеток Caco-2 для которых эффлюкс-отношение больше 2 является более приемлемым

в отсутствие какого-либо активного транспорта (абсорбции или эффлюкса), отношение между абсорбционным (в направлении от апикального к базолатеральному или "") и "" должно быть равно 1 или быть близким к такому значению. Любое отклонение от 1 будет указывать на некоторый вклад активного транспорта в процесс переноса действующего вещества. Эффлюкс-отношение больше 2 принято в качестве порога, указывающего на то, что действующее вещество является субстратом эффлюкс-переносчика.

работы, в которых приводятся данные по выбору модельных лекарственных препаратов для валидации метода оценки проникающей способности действующих веществ

соответствующие данные приведены в следующих работах:

Volpe DA. Application of Method Suitability for Drug Permeability Classification. AAPS J. 2010; 12(4):670-8;

Li C. et al. Development of In Vitro Pharmacokinetic Screens Using Caco-2, Human Hepatocyte, and Caco-2/Human Hepatocyte Hybrid Systems for the Prediction of Oral Bioavailability in Humans. Journal of Biomolecular Screening 2007; 12(8):1084-1091;

Peng Y. et al. Applications of a 7-day Caco- 2 cell model in drug discovery and development. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2014; 56: 120-130;

Kasim NA et al. Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics 2004; 1(1): 85-96;

, H. Intestinal permeability and its relevance for absorption and elimination, Xenobiotica 2007; 37(10): 1015-1051;

Thiel-Demby VE. Biopharmaceutics Classification System: Validation and Learnings of an In Vitro Permeability Assay. Molecular Pharmaceutics 2009; 6(1): 11-18;

Giacomini, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9:215-236;

FDA, United States In Vitro Metabolism-and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Studies Guidance for Industry (October 2017).