Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (с изменениями на 12 апреля 2024 года)

Статистический анализ

86. Главное значение для оценки биоэквивалентности имеет минимизация риска ложноположительного признания биоэквивалентности. Статистический анализ исследования биоэквивалентности должен подтвердить маловероятность клинически значимого различия между биодоступностью исследуемого и референтного лекарственных препаратов. Процедуры статистической обработки следует оговорить в протоколе перед началом сбора данных.

87. В качестве основного критерия биоэквивалентности используют 90 процентные доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемых фармакокинетических параметров исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата. Такой подход равносилен 2 односторонним проверкам нулевой гипотезы об отсутствии биоэквивалентности (о бионеэквивалентности) при 5 процентном уровне значимости для каждого теста.

88. Сравнение исследуемых фармакокинетических параметров проводят с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Для этого предварительно проводят логарифмическое преобразование данных (по основанию десятичного или натурального логарифма). После чего проводят дисперсионный анализ и на основе его результатов строят доверительные интервалы (в логарифмической шкале) для поиска различия между сравниваемыми лекарственными препаратами. Полученные доверительные интервалы подвергаются обратному преобразованию, чтобы построить желаемые доверительные интервалы для отношения средних в исходных (не преобразованных) единицах измерения. Использование непараметрических методов статистического анализа не допускается.

89. В протоколе исследования необходимо заранее предусмотреть выбор конкретной статистической модели анализа. Статистический анализ должен принимать во внимание источники вариабельности, способные повлиять на изучаемую переменную. В такой модели дисперсионного анализа принято использовать такие факторы, как последовательность, субъект последовательности, период и лекарственный препарат. В отношении всех этих факторов следует использовать фиксированные, а не случайные эффекты.

90. Общий принцип заключается в построении 90%-ного доверительного интервала для величины T-R, который позволяет сделать вывод о фармакокинетической эквивалентности, если данный доверительный интервал находится в принятых границах признания биоэквивалентности.

Аналогичную процедуру следует использовать для сравнения параметров, полученных в результате исследования в равновесном состоянии или суммарного выведения с мочой, если это требуется.

91. Следует представить также данные по описательной статистике для показателя t. Если t считается клинически значимым, среднее значение и диапазон t следует сравнить между исследуемым и референтным лекарственным препаратом для исключения клинически значимых различий. Формальное статистическое сравнение требуется редко. Обычно размер выборки не рассчитывается, для получения необходимой статистической мощности для t. Если параметр t будет подвергаться статистическому анализу, то изучение должно основываться на непараметрических методах и проводиться с использованием непреобразованных данных. Для повышения точности оценки t необходимо взять достаточное количество образцов близких к ожидаемым максимальным концентрациям. Для показателей, описывающих фазу элиминации (t), требуется только описательная статистика.

92. Работа с резко выделяющимися значениями (выбросами) проводится в соответствии с требованиями изложенными в подразделе "Критерии исключения субъектов из анализа результатов исследования" настоящего раздела. Исключение данных только по причинам статистического и фармакокинетического характера не допустимо.