224. Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы применения лекарственного препарата над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Надлежащее планирование системы управления рисками должно быть обеспечено на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Система управления рисками должна быть пропорциональна идентифицированным и потенциальным рискам применения лекарственного препарата, а также необходимости получения данных о безопасности на пострегистрационном этапе.
225. План управления рисками должен быть сосредоточен на тех рисках, которые имеют отношение к мероприятиям по управлению рисками, связанных с применением зарегистрированного лекарственного препарата.
К идентифицированному риску относят:
нежелательные реакции, достоверно продемонстрированные в доклинических исследованиях и подтвержденные данными клинических исследований, нежелательные реакции, выявленные в хорошо спланированных клинических или эпидемиологических исследованиях, в которых степень отличия по оцениваемому параметру между группами предполагает наличие причинно-следственной связи, нежелательные реакции, предполагаемые на основании данных нескольких спонтанных сообщений с надлежащим уровнем документирования, в которых причинно-следственная связь достоверно подтверждается временной взаимосвязью и биологическим или фармакологическим механизмом развития;
нежелательные реакции, включенные в раздел 4.8 общей характеристики лекарственного препарата, за исключением случаев, когда они являются эффектами, свойственными для фармакологического класса и указаны в общей характеристике лекарственного препарата, но не описаны непосредственно для данного лекарственного препарата (в данном случае такой риск является потенциальным риском).
Из идентифицированных рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в плане управления рисками должны рассматриваться риски, которые связаны с нежелательными клиническими исходами и для которых имеется достаточное количество научных доказательств наличия взаимосвязи с применением лекарственного препарата. Сообщения о нежелательных реакциях могут быть получены из многочисленных источников, таких как данные доклинических (неклинических) исследований, подтвержденные клиническими данными, данные клинических и эпидемиологических исследований и источники спонтанных сообщений, включая данные, опубликованные в научной медицинской литературе. Идентифицированные риски могут быть связаны в том числе с такими ситуациями, как применение лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или его инструкцией по медицинскому применению, а также ошибками применения лекарственного препарата или лекарственными взаимодействиями данного лекарственного препарата. Не все сообщаемые нежелательные реакции обязательно оцениваются как риск, связанный с применением лекарственного препарата, в определенном клиническом контексте.
Из потенциальных рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в плане управления рисками должны рассматриваться только риски, которые связаны с нежелательными клиническими исходами и в отношении которых имеются научные данные, позволяющие подозревать возможность наличия причинно-следственной связи потенциального риска с применением лекарственного препарата, но в отношении которых в настоящее время имеется недостаточно доказательств для заключения о подтверждении наличия данной причинно-следственной связи.
226. В плане управления рисками основное внимание должно быть направлено на важные идентифицированные риски, которые могут оказать влияние на соотношение "польза - риск" лекарственного препарата. В отношении важного идентифицированного риска, который должен быть включен в план управления рисками, как правило, необходимо:
а) выполнение дальнейшей оценки риска в рамках плана по фармаконадзору (например, для изучения частоты, степени тяжести, серьезности и исходов данного риска при применении лекарственного препарата в условиях рутинной практики, а также для популяций, наиболее подверженных риску);
б) реализация деятельности по минимизации риска: включение в информацию о лекарственном препарате рекомендаций относительно определенных клинических мероприятий, которые необходимо предпринять для минимизации риска, или выполнение дополнительных мер минимизации риска.
227. Важными потенциальными рисками, которые должны быть включены в план управления рисками, являются риски, которые при последующей характеристике и подтверждении данных рисков могут оказать влияние на соотношение "польза - риск" лекарственного препарата. В тех случаях, когда существует научное обоснование того, что нежелательный клинический результат может быть связан с применением не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, применением в популяциях, не изученных в ходе клинических исследований, или в результате длительного применения лекарственного препарата, нежелательную реакцию следует рассматривать как потенциальный риск, и, если он оценивается как важный, его следует включить в перечень проблем по безопасности как важный потенциальный риск. Важный потенциальный риск, который включается в план управления рисками, как правило, требует последующей оценки в рамках плана по фармаконадзору.
Примеры потенциальных рисков включают в себя:
риски, установленные по результатам доклинических токсикологических исследований, которые не наблюдались или были отклонены по результатам клинических исследований;
нежелательные явления, наблюдаемые в клинических или эпидемиологических исследованиях, в которых степень отличия по параметру, характеризующему риск, по сравнению с группой сравнения (группой плацебо или действующего вещества, или группой, не подвергнутой воздействию) предполагает наличие причинно-следственной связи, но недостаточна для подтверждения причинно-следственной связи;
сигнал, полученный от системы сбора спонтанных сообщений о нежелательных реакциях;
риск, в отношении которого известна связь с другими действующими веществами в пределах одного класса или развитие которого предполагается на основании свойств лекарственного препарата.
Отсутствующая информация, имеющая отношение к планированию управления рисками, определяется исходя из области отсутствующих знаний о безопасности лекарственного препарата для определенного предполагаемого применения (например, длительное применение) или для применения у конкретных популяций пациентов, для которых недостаточно знаний для определения того, отличается ли профиль безопасности от охарактеризованного на данный момент профиля безопасности лекарственного препарата. Отсутствие самих данных (например, исключение популяции из клинических исследований) не означает обязательное отнесение к проблеме по безопасности. Планирование управления рисками в части отсутствующей информации должно быть сосредоточено на аспектах применения лекарственного препарата, в отношении которых предполагается возможное отличие от известного профиля безопасности лекарственного препарата. Необходимо научное обоснование для включения определенной популяции или аспекта применения лекарственного препарата в план управления рисками в качестве отсутствующей информации.
228. План управления рисками является динамично изменяющимся документом, который должен обновляться на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Обновление плана управления рисками предусматривает включение в систему управления рисками новых выявленных проблем по безопасности, а также (по мере изучения профиля безопасности) исключение либо изменение классификационного отнесения проблем по безопасности.
229. При определении классификационного отнесения рисков следует использовать следующие указания, направленные на постоянный пересмотр и сокращение перечня проблем по безопасности на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата);
а) важные потенциальные риски могут быть исключены из спецификации по безопасности плана управления рисками (например, в случаях, когда накопленные научные и клинические данные не поддерживают первоначальное предположение относительно влияния на человека и потенциальный риск не может оцениваться как важный;
б) в случаях, когда нет оснований полагать, что любая деятельность по фармаконадзору может далее дополнять имеющиеся данные по характеристике риска или может быть изменена их классификация с отнесением к важным идентифицированным рискам (например, если научные и клинические данные усиливают доказательную базу по подтверждению взаимосвязи между риском и применением лекарственного препарата);
в) важные идентифицированные риски могут быть исключены из спецификации по безопасности плана управления рисками при определенных обстоятельствах, когда может быть подтверждено, что риск полностью охарактеризован и надлежащим образом управляется (например, для лекарственных препаратов, используемых в течение длительного времени, в отношении которых на текущем этапе не применяются какие-либо дополнительные мероприятия по фармаконадзору и (или) предлагаемые мероприятия по минимизации риска стали полностью интегрированными в стандартную клиническую практику, например, были включены в протоколы лечения или клинические рекомендации);
г) учитывая конечную общую цель - получить больше информации относительно соотношения "польза - риск" для определенных популяций, не включенных в программу изучения лекарственного препарата на дорегистрационном этапе, - соответствующие аспекты отсутствующей информации в перечне проблем по безопасности могут исключаться из раздела спецификации по безопасности по мере получения данных по безопасности на пострегистрационном этапе либо в случаях, когда нет оснований полагать, что доступная в настоящее время или в будущем деятельность по фармаконадзору может дополнить имеющиеся данные по характеристике риска в отношении областей недостающей информации.
230. Дополнительные мероприятия по фармаконадзору допускается исключать из плана управления рисками по мере их выполнения, за исключением некоторых регистров пациентов.
231. Необходимость в продолжении осуществления дополнительных мероприятий по минимизации риска подлежит постоянной оценке с определением требуемых изменений. В случае если дополнительные меры минимизации риска становятся частью рутинной практики (например, при включении рекомендации в отношении конкретных клинических мер минимизации или предотвращению риска в стандартные протоколы лечения), дополнительные меры минимизации риска могут быть переведены в статус рутинных при подтверждении их эффективности. В случае выявления неэффективности мер минимизации риска может быть принято решение относительно необходимости введения более эффективных дополнительных мер минимизации риска. Осуществление некоторых видов мероприятий по минимизации риска может потребоваться на протяжении всего срока жизненного цикла лекарственного препарата (например, программы предотвращения беременности).