УТВЕРЖДАЮ
Заместитель министра здравоохранения
и социального развития
Российской Федерации
(подпись)
Н.И.Стародубов
28 декабря 2006 года

     

СКРИНИНГ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Методические рекомендации N 543-ПД/623

Учреждение - разработчик: ФГУ Научно-исследовательский институт урологии РОСЗДРАВА
     

    к.м.н. Сивков А.В., д.м.н. Чернышев И.В., д.м.н. Перепанова Т.С., к.м.н. Ощепков В.Н., Кешишев Н.Г.

Аннотация

Методические рекомендации посвящены скринингу рака предстательной железы. В работе отражены основные методы и направления скрининга РПЖ, проанализированы результаты программ, проведенных в России и за рубежом. Обращено внимание на достоинства и недостатки различных подходов к осуществлению скрининга РПЖ, произведена оценка их клинического значения и даны рекомендации по оптимальному построению таких программ. Показано, что только скрининг групп риска в отношении РПЖ клинически и экономически обоснован. Предложенная методика отражает современные представления о скрининге РПЖ.

Методические рекомендации предназначены для медицинских руководителей, планирующих проведение скрининга РПЖ, практических врачей урологов, хирургов, терапевтов и врачей общей практики.

Список сокращений

РПЖ - рак предстательной железы

ПСА - простатический специфический антиген

УЗИ - ультразвуковое исследование

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия

Введение

Анализ иностранной медицинской литературы последних лет свидетельствует о росте интереса к разработке и проведению широкомасштабных скрининг-программ, направленных на раннюю диагностику урологических, в первую очередь онкоурологических заболеваний. Значительное число работ в области урологии посвящено скринингу рака предстательной железы (РПЖ). Специальными экономическими исследованиями было показано, что вложение средств в профилактику заболеваний для медицинских бюджетов более выгодно, нежели финансирование лечения запущенных случаев.

Эпидемиология РПЖ. Рак предстательной железы - одна из ведущих причин смерти мужчин пожилого возраста от злокачественных опухолей в мире. Расчетный риск возникновения РПЖ у американцев в возрасте 50 лет составляет: 40% для микроскопических форм; 9,5% - для клинических форм; 3% - для рака простаты с летальным исходом. В Европе этот же самый риск был оценен как 33%; 4% и 1,25% соответственно. При аутопсиях пожилых мужчин частота выявления скрытых форм РПЖ достигает 45%. В то же время, РПЖ является относительно медленно прогрессирующим заболеванием.

РПЖ широко распространен в России и характеризуется высокими темпами роста заболеваемости и показателями смертности. Последняя обусловлена поздней диагностикой и большим числом наблюдаемых пациентов с местно распространенными и диссеминированными формами рака.

В структуре онкозаболеваемости России РПЖ занимает 4 место. С 1994 по 2003 годы по темпу прироста он занял первое место среди всех злокачественных новообразований у мужчин: 8,81% в год и 113,80% за указанный период. В последние годы произошло более чем двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных и в абсолютных и в стандартизированных показателях на 100000 мужского населения: 29,7 и 66,0 в 1993 и 2002 годах. В 2002 году на учете в онкологических учреждениях России состояло 44411 больных РПЖ, а в 2004 году уже 54756 (38,2 на 100000 населения). Вновь было выявлено соответственно 13245 и 14565 случаев заболевания, что почти в 2 раза превысило данные 1993-1994 годов. Частота выявления РПЖ зависит от возраста: 75% всех случаев заболевания обнаруживается у мужчин старше 65 лет.

В настоящее время в нашей стране еще не произошло ожидаемого перелома в состоянии оказания медицинской помощи больным РПЖ. В отличие от развитых стран Запада, 5 лет и более наблюдается менее трети пациентов. В структуре смертности мужчин от злокачественных новообразований в 2002 году эта локализация заняла 4,7%, а за 10 лет - первое место по темпу прироста (25,21%). Смертность от РПЖ, как и заболеваемость, связана с возрастом. У лиц старше 70 лет смертность от РПЖ вышла на третье место - 8,0%. Если у мужчин 40-44 лет смертность от этого злокачественного новообразования на 100000 населения составила лишь 0,31 то у лиц старше 75 лет - уже 138,63. Стандартизированный показатель смертности был равен 9,02 при среднем возрасте умерших 70,4 лет. Стандартизированные показатели смертности в 2002 году были равны в Москве и Санкт-Петербурге 11,74 и 11,52 соответственно.

Высокие показатели смертности, вероятно, объясняются низким качеством диагностики РПЖ: лишь 4-6% случаев выявляются при профосмотрах. Больные с распространенным и/или метастатическим РПЖ в структуре впервые выявленных заболеваний составляют более 60%. В 2004 году среди пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом, III стадия РПЖ была диагностирована у 38,4%, а IV - у 22,7%.

Оценка эпидемиологической ситуации и состояния оказания помощи больным РПЖ в России была бы не полной без рассмотрения экономических аспектов проблемы. Ранее было показано, что каждый случай заболевания РПЖ приводит, в среднем, к недопроизводству ВВП в размере 46500 рублей (в ценах 1999 года), а на помощь больным с поздними стадиями РПЖ приходится до 85% всех средств, расходуемых на лечение. Были сделаны важные выводы, имеющие и клиническое и экономическое значение:

- скрининг РПЖ экономически эффективен, несмотря на большие затраты;

- скрининг РПЖ и выявление заболевания на ранних стадиях экономически эффективнее лечения РПЖ на поздних стадиях;

- лечение РПЖ, эффективное с позиций медицины, приводящее к сохранению жизни и восстановлению работоспособности, экономически целесообразно, если затраты на него в среднем не превышают 69000 рублей.

Следует ожидать, что за последние годы затраты на лечение РПЖ только возросли. Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими темпами роста заболеваемости и показателями смертности. Последняя обусловлена поздней диагностикой РПЖ и большим числом наблюдаемых пациентов с местно распространенными и диссеминированными формами РПЖ. Сегодня в России наблюдается не менее 30000 мужчин с распространенным и/или метастатическим РПЖ, лечение которых требует больших медицинских ресурсов и экономических затрат. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику программ ранней диагностики РПЖ является не только важной медицинской, но большой социальной и экономической задачей государственного значения.

Основная часть

В качестве основной группы для проведения скрининга РПЖ рассматривают популяцию мужчин в возрасте старше 50 лет, не имеющих клинических признаков заболевания. До настоящего времени не завершен спор между сторонниками и противниками скрининга РПЖ. Ряд специалистов указывают, что убедительных данных в пользу поддержки национальных программ скрининга РПЖ нет. Другие, наоборот, рекомендуют ежегодное определение ПСА и включают этот тест в перечень обязательных исследований по программе страховой медицины. Остаются не до конца ясными следующие вопросы:

- Способно ли раннее выявление РПЖ снизить летальность?

- Не приводит ли скрининг к гипердиагностике РПЖ и обнаружению т.н. "клинически незначимых" случаев заболевания, необходимость курации которых неоправданно отягощает медицинский бюджет?

- С каким интервалом должны проводиться повторные обследования у пациентов с нормальными уровнями ПСА?

- Какова экономическая целесообразность широкомасштабного скрининга РПЖ? Несмотря на то, что пока не существует признаваемых всеми данных о снижении смертности от рака простаты при проведении скрининг-программ, это вовсе не означает, что целесообразность скрининга не будет доказана при долгосрочном наблюдении за пациентами.

Цель скрининга

Целью проведения скрининга является активное выявление ранее не диагностированных, латентно текущих случаев РПЖ, в первую очередь его локализованных форм, когда имеется возможность проведения радикального лечения, для уменьшения смертности и экономических затрат на лечение.

Диагностические методы, применяемые при скрининге РПЖ

В настоящее время основными инструментами раннего выявления РПЖ являются:

- определение уровня простато-специфического антигена сыворотки крови (ПСА);

- пальцевое ректальное исследование предстательной железы (ПРИ);

- трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ).

Простатический специфический антиген. Наиболее ценным опухолевым маркером РПЖ является ПСА. Скрининг на основе ПСА дает возможность диагностировать РПЖ у лиц с бессимптомным течением болезни, увеличить общее количество диагностируемых случаев, в том числе на ранних стадиях, снизить долю местнораспростаненных и метастатических форм. При этом изменение уровня ПСА существенно опережает появление симптомов.

Принято считать, что у взрослых мужчин уровень ПСА сыворотки крови не должен превышать 4 нг/мл. Уровень ПСА зависит от объема простаты, увеличивающегося с возрастом. Рассчитаны возрастные нормы ПСА:

Уровень ПСА более 3 нг/мл для пациента 50 лет является диагностически значимым, в то время как в 70 лет вероятность обнаружения РПЖ при значениях ПСА до 4 нг/мл невысока. Известно, что у 12-15% мужчин в возрасте 50-70 лет отмечается повышенный уровень ПСА, но только у 1/3 из них при биопсии простаты выявляется РПЖ.

Исследование ПСА имеет высокую чувствительность (75-87%) и приемлемую специфичность (37-63%), которые, однако, сильно зависят от целого ряда факторов (возраст, объем предстательной железы, наличие сопутствующего воспаления, собственно уровень ПСА). Так, специфичность метода снижается при развитии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), приводящей к повышению ПСА у пожилых мужчин: более чем у половины из них регистрируется увеличение ПСА выше 4 нг/мл. Хотя уровень ПСА выше 10 нг/мл встречается и при ДГПЖ, вероятность наличия РПЖ при этом возрастает более чем в 20 раз.

Вероятность обнаружения опухоли во время биопсии значима при уровне ПСА более 10 нг/мл и очень мала при ПСА менее 4 нг/мл. С другой стороны, в зависимости от морфологической картины опухоли (в случае низкодифференцированного рака), до 10% пациентов с ПСА менее 4 нг/мл могут иметь стадию Т2с и выше. Поэтому большинство курабельных новообразований находится в так называемой "серой зоне" значений ПСА (4-10 нг/мл).

Прогностическая ценность положительного результата при уровне ПСА 4-10 нг/мл составляет 20-35%, а при 10 нг/мл - уже 42-80%, в зависимости от данных полученных при пальцевом ректальном исследовании. До 30% больных РПЖ с уровнем ПСА более 10 нг/мл имеют признаки экстрапростатического распространения опухоли. Риск метастазов в кости существенно повышается у пациентов с ПСА выше 20 нг/мл. При значении ПСА 40 нг/мл метастазы присутствуют у 40-60%, а при 100 нг/мл - у 100% больных.

Необходимо учитывать достаточно высокую частоту ложноотрицательных и ложноположительных результатов, которые у больных с локализованным РПЖ достигают 20-40% и 15-25% соответственно. На величину показателей ПСА могут влиять: массаж простаты или эякуляция накануне исследования, воспалительные изменения в простате, инструментальные манипуляции в области простатического отдела уретры или прямой кишки, ишемия или инфаркт простаты. Рутинная пальпация простаты, вероятно, не изменяет уровня ПСА. В редких случаях простатический антиген обнаруживается при почечно-клеточном раке и опухолях надпочечников. Изменение уровня сывороточного ПСА также может быть связано с проводимой терапией (гормональные средства, термальные методы лечения).

Для повышения специфичности теста предлагают вычисление индекса плотности ПСА, для чего величину ПСА делят на объем простаты, полученный при трансректальной эхографии. Показатель, превышающий 0,15 с большой долей вероятности свидетельствует о наличии РПЖ.

В сыворотке крови ПСА циркулирует в виде свободной и связанной с альфа 1-антихимотрипсином и альфа 2-макроглобулином форм. Для повышения точности лабораторной диагностики РПЖ, помимо общего ПСА, определяют свободную и связанные фракции. Наиболее широко в клинике применяется оценка концентрации свободного ПСА и соотношения свободный ПСА/общий ПСА. При значении этого соотношения ниже 15% показана биопсия простаты. Определение соотношения свободного и связанного ПСА относится к вспомогательным исследованиям и самостоятельного значения при первичном скрининге не имеет. Однако этот тест может оказать существенную помощь в спорных диагностических ситуациях (см. алгоритм).

Пальцевое ректальное исследование. Определение уровня ПСА дополняет ПРИ, которое на протяжении многих лет являлось основой скрининга РПЖ, позволяя диагностировать заболевание у 0,35-0,85% мужчин в различных группах. Метод остается востребованным и в наши дни. Его проведение у практически здоровых мужчин не сопряжено с каким-либо риском, занимает мало времени, не требует особых финансовых затрат и особенно информативно при развитии опухоли из периферических отделов железы, хорошо доступных пальпации.

Чувствительность метода при локализованном РПЖ невысока. В начальных стадиях заболевания (Т1) пальпаторно определить новообразование невозможно. При Т2 пальцевое исследование выявляет небольшие очаговые уплотнения или узелки в ткани предстательной железы. Последняя может быть обычных размеров или увеличена за счет сопутствующей ДГПЖ. Большой пальпируемый узел соответствует, как правило, уже местнораспространенному процессу. Постепенно рост опухоли приводит к деформации органа, который приобретает хрящевидную или каменистую консистенцию. В некоторых случаях прощупываются плотные тяжи инфильтрата, распространяющегося от предстательной железы к семенным пузырькам. В дальнейшем опухолевый конгломерат может занять большую часть или даже всю железу, переходя без четких границ на окружающую клетчатку. ПРИ позволяет заподозрить заболевание менее чем у половины больных с гистологически подтвержденным РПЖ стадии Т2. В то же время, при Т3-Т4 чувствительность теста приближается к 100%.

ПРИ является высокоспецифичным методом, так как 70-80% опухолей локализуется в периферической зоне предстательной железы, а минимальный объем РПЖ, который может быть выявлен пальпаторно, составляет 0,2 см. До 15-40% всех случаев РПЖ выявляется методом ПРИ. В половине пальпируемых узлов в предстательной железе при биопсии выявляют рак. Критерий ассиметричности органа не столь характерен: РПЖ обнаруживают лишь у 12%. Прогностическая ценность ПРИ не превышает 15-30%. Результативность пальпации уменьшается при центральном расположении опухоли.

Эффективность диагностики РПЖ методом ПРИ во многом зависит от квалификации специалиста. Частота выявления РПЖ во время профилактических осмотров, проводимых врачом диспансерного кабинета, не превышает 0,02%, в то время как при осмотре урологом - 0,3%.

Трансректальная эхография предстательной железы.

Трансабдоминальная эхография, в большинстве случаев не позволяет осуществить дифференциальную диагностику между простатитом, ДГПЖ и РПЖ. ТРУЗИ дает возможность более четко визуализировать размеры, конфигурацию простаты и его эхоструктуру. На ранних стадиях новообразование, как правило, имеет гипоэхогенную структуру. В 70-80% случаев оно локализуется в периферической зоне простаты и определяется, в виде четко отграниченного узла, отличающегося от окружающей нормальной ткани и ДГПЖ. Реже первичная опухоль локализуется в центральной или транзиторной зонах органа. Хорошо прослеживается неизмененная капсула простаты. В ряде случаев РПЖ может иметь нормо- или гиперэхогенную структуру.

Метод трансректальной эхографии характеризуется высокой чувствительностью и относительно низкой специфичностью: далеко не все гипоэхогенные или очаговые образования в предстательной железе обусловлены РПЖ. Подобные изменения могут наблюдаться и при ДГПЖ и при хроническом простатите. Полиморфизм ультразвуковой картины органа, при отсутствии патогномоничных для рака ультразвуковых признаков, делает метод мало пригодным для ранней диагностики РПЖ. ТРУЗИ способно выявить наличие изменений в эхоструктуре железы, но не может четко дифференцировать рак. Метод позволяет оценить величину опухолевого узла, его взаимоотношение с окружающими тканями, деформацию или прорастание капсулы предстательной железы, инвазию в мочевой пузырь, семенные пузырьки, инфильтрацию окружающих тканей, что имеет важное значение для уточнения состояния и определения стадии заболевания, но не для скрининга. Достоверность выявления РПЖ при ТРУЗИ составляет 33,0%. Она также зависит от квалификации специалиста и используемого оборудования.

Внедрение технологий доплеровского сканирования предстательной железы, вопреки ожиданиям, не привело к существенному повышению диагностической эффективности метода при скрининге РПЖ.