О внесении изменений в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза

Приложение
к Решению Совета
Евразийской экономической комиссии
от 4 июля 2023 года N 77

Изменения, вносимые в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза

1. В предложении втором абзаца второго пункта 2.3.2.1 главы 1 слова "или в или иных" заменить словами "или в иных".

2. В предложении первом абзаца седьмого подраздела 1.1 раздела 1 главы 5.4 слова "трех R" (сократить/оптимизировать/заменить "reduce/refine/replace")" заменить словами "3R (замена, улучшение и сокращение (replacement, refinement, reduction)".

3. В предложении третьем абзаца первого подраздела 4.3 раздела 4 главы 15.2 слова "(замена, улучшение, сокращение) (replacement, refinement, reduction)" заменить словами "(замена, улучшение и сокращение (replacement, refinement, reduction))".

4. В предложении пятом абзаца первого подраздела 4.3 раздела 4 главы 15.3 слова "(reduce - refine - replace, сокращение - улучшение - замена)" заменить словами "(замена, улучшение и сокращение (replacement, refinement, reduction))".

5. Главу 15.6 изложить в следующей редакции:

"Глава 15.6. Доклинические и клинические исследования биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов на основе гепаринов низкой молекулярной массы

1. Вступление

Гепарин является высоко сульфированным и гетерогенным членом семейства гликозаминогликановых углеводов, состоящих из различных дисахаридных единиц. К наиболее распространенным дисахарам относятся: 2-О-сульфат -L-идуроновой кислоты и 6-О-сульфат, N-сульфат -D-глюкозамин и IdoA (2S)-GlcNS (6S). Эндогенный гепарин вырабатывается в гранулах тучных клеток (лаброцитов) и обладает самой высокой плотностью отрицательного заряда среди всех биологических молекул.

Гепарин угнетает образование нескольких сериновых протеаз системы свертывания крови посредством активации антитромбина. Основную роль в связывании гепарина с антитромбином играет пентасахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатный глюкозаминовый остаток. После связывания с антитромбином гепарин вызывает конформационное изменение его молекулы, что приводит к активации области, ответственной за ингибирование активированных факторов свертывания. Кроме того, гепарин выступает в роли катализатора, связывая ингибитор и активированные протеазы серина, такие как тромбин (факторы II и IIa), факторы IXa и ХIa. Это свойство гепарина зависит главным образом от числа моносахаридов и положения сульфатных групп в молекуле гепарина.

Молекулы гепарина, содержащие менее 18 моносахаридов, не катализируют ингибирование тромбина, но угнетают действие фактора свертывания Xa. После того как сериновые протеазы начинают действовать на специфичную пептидную связь Arg-Ser (аргинин-серин) активного центра молекулы антитромбина, гепарин повышает скорость реакции между тромбином и антитромбином как минимум в тысячу раз, с образованием стабильного комплекса 1:1. Кроме того, вклад в антитромботическое действие гепарина вносят и другие механизмы, независимые от антитромбина. Подобные механизмы включают высвобождение эндотелием сосудов ингибитора пути тканевого фактора, значимого естественного ингибитора системы коагуляции, взаимодействие с кофактором II гепарина, ингибирование прокоагулянтных эффектов лейкоцитов, стимуляция фибринолиза, а также влияние на эндотелий сосудов (как опосредованное рецепторами, так и рецептор-независимое).

Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированного гепарина в процессе химической или ферментативной деполимеризации. В результате процесса деполимеризации, низкомолекулярные гепарины преимущественно состоят из молекул, содержащих менее 18 моносахаридов. Данное снижение размера молекул сопровождается потерей тромбин-ингибирующей активности и усилением ингибирования фактора Xa по сравнению с нефракционированным гепарином.

Все имеющиеся в настоящее время на мировом рынке низкомолекулярные гепарины получаются из слизистой оболочки кишечника свиней. Наблюдаемая гетерогенность состава низкомолекулярных гепаринов обусловлена природой нефракционированного гепарина, а также технологией процесса деполимеризации (химический или ферментный).

Имеющиеся на рынке оригинальные низкомолекулярные гепарины отличаются по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам. Из-за сложности определения низкомолекулярных гепаринов в крови невозможно оценить фармакокинетические свойства препаратов на основе гепаринов. Однако оценить всасывание и элиминацию низкомолекулярных гепаринов можно с использованием фармакодинамических тестов, наиболее важными из которых является определение анти-Xa и анти-IIa активности.

Все оригинальные низкомолекулярные гепарины имеют терапевтические показания для лечения венозных тромбозов (лечение и профилактика венозной тромбоэмболии, а некоторые также имеют дополнительные показания, связанные с артериальным тромбозом и острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда.

Наиболее частой нежелательной реакцией при применении гепаринов является кровотечение, а к наиболее серьезной нежелательной реакции относится редко наблюдаемая гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа, которая развивается под влиянием образования антител к новым антигенам, которые образуются при формировании комплекса, содержащего гепарин и тромбоцитарный фактор 4 (HPF4). Связывание антител с новым антигеном (комплекс гепарина и тромбоцитарного фактора 4 (HPF4)) вызывает активацию тромбоцитов с последующим образованием тромбогенных микроагрегатов тромбоцитов. У пациентов с иммуно-модулированной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией повышен риск артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбоз). Хотя, по сравнению с нефракционированным гепарином, частота появления антител к комплексу гепарина и тромбоцитарного фактора 4 (HPF4) и развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа является более низкой на фоне применения нефракционированного гепарина, при назначении препаратов низкомолекулярного гепарина необходимо регулярно контролировать содержание тромбоцитов у всех пациентов, а у тех пациентов, у которых выявлена тромбоцитопения или тромбоэмболические осложнения, необходимо определение антител к комплексу, содержащему гепарин и тромбоцитарный фактор 4 (HPF4).

Настоящая глава применяется в дополнение к требованиям для установления подобия (сходства) двух препаратов в соответствии с главой 15 настоящих Правил. Требования настоящей главы необходимо рассматривать совместно с другими соответствующими требованиями и актами, органов Союза в сфере обращения лекарственных средств.

2. Сфера применения

Настоящая препарат-специфичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) двух лекарственных препаратов, содержащих низкомолекулярный гепарин, при этом необходимо учитывать следующие специфические аспекты качества в рамках сравнительной разработки:

1) должна быть доступна информация о биологическом источнике биоаналогичного (биоподобного) низкомолекулярного гепарина, процессе производства нефракционированного гепарина, режиме деполимеризации и соответствующих условий для данного процесса. Биоаналогичный (биоподобный) и оригинальный (референтный) низкомолекулярные гепарины необходимо детально охарактеризовать и сравнить, используя современные методы. Соответствие требованиям Фармакопеи Союза является минимальным стандартным требованием;

2) сравнительный анализ физико-химических и биологических параметров биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) низкомолекулярного гепарина должен показать высокую степень сопоставимости в отношении:

распределения молекулярного веса и общего химического состава;

исходного материала (тип ткани и биологический вид) и режима деполимеризации;

строительных блоков дисахаридов, профилей сопоставления фрагментов и последовательностей избранных нефрагментированных олигосахаридов;