ГОСТ Р 58173-2018
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
СРЕДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Исследования иммунотоксичности лекарственных средств, предназначенных для человека
Immunotoxicity investigations intended for humans pharmaceuticals
ОКС 11.120
Дата введения 2019-03-01
Предисловие
1 ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием "Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации материалов и технологий" (ФГУП "ВНИИ СМТ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 10 июля 2018 г. N 402-ст
4 Настоящий стандарт идентичен руководству ICH S8:2005* "Исследования иммунотоксичности лекарственных средств, предназначенных для человека" (ICH S8:2005, Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals, IDT) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH).
________________
С 25 октября 2015 г. переименована в Международный совет по гармонизации.
* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.
Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для приведения в соответствие с ГОСТ Р 1.5-2012 (пункт 3.5)
5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)
Введение
Цели
Целями настоящего стандарта является предоставление рекомендаций по доклиническим исследованиям, направленным на выявление компонентов потенциально обладающих иммунотоксичностью, и обеспечение руководства по подходу к принятию решений на основе имеющихся доказательств в области исследований иммунотоксичности. В рамках настоящего стандарта под иммунотоксичностью понимается непредусмотренная иммуносупрессия или усиление иммунных реакций. Лекарственно обусловленная гиперчувствительность и аутоиммунные реакции не входят в область рассмотрения настоящего стандарта.
Справочная информация
Оценка потенциального нежелательного действия лекарственных препаратов на иммунную систему человека должна включаться в стандартный процесс разработки лекарственных средств. Токсическое воздействие на иммунную систему включает подавление или усиление иммунного ответа. Подавление иммунного ответа может приводить к снижению сопротивляемости организма к возбудителям инфекции или опухолевым клеткам. Усиление иммунного ответа может приводить к обострению аутоиммунных заболеваний или гиперчувствительности. Лекарственное средство или аддукты белкового препарата могут быть распознаны как чужеродные и стимулировать иммунный ответ, направленный против лекарственного средства. Последующее применение препарата может стать причиной аллергических реакций. Значительная часть научных работ и усилия по валидации в прошлом сосредоточены на оценке препаратов-кандидатов, находящихся в разработке, на предмет потенциального риска вызывать иммуносупрессию либо контактную аллергию. В настоящее время отсутствуют стандартные подходы к исследованию лекарственных препаратов, предназначенных для человека в отношении респираторной или системной аллергенности (антигенности), лекарственных аутоиммунных реакций.
Иммуносупрессия или усиление иммунных реакций могут быть вызваны двумя группами лекарственных средств:
1) предназначенными для модуляции иммунной функции в терапевтических целях (например, для профилактики отторжения органов), если нежелательная иммуносупрессия может рассматриваться в качестве избыточной фармакодинамики;
2) не предназначенными для воздействия на иммунитет, но вызывающими иммунотоксичность, например, в связи с некрозом или апоптозом иммунных клеток либо взаимодействием с клеточными рецепторами, общими для целевых тканей или нецелевых клеток иммунной системы.
В качестве примера препаратов, вызывающих нежелательную иммуносупрессию, можно назвать антипролиферативные препараты, используемые для лечения рака. В этих случаях нежелательные результаты доклинических исследований достаточно прямо указывают на иммунотоксичность у человека. Поэтому проведение специальных анализов для определения иммунотоксичности, скорее всего, не целесообразно при оценке риска, поскольку целевые ткани обычно представляют собой быстро делящиеся клетки, например клетки-предшественники иммунной системы из костного мозга. Поэтому нежелательное действие на иммунную систему может быть спрогнозировано на основании фармакологической активности и может быть достоверно изучено в рамках доклинических исследований. Что касается других типов веществ, не предназначенных для подавления иммунного ответа, различение между избыточной фармакодинамикой и нецелевыми эффектами менее очевидно. Например, некоторые противовоспалительные препараты могут повлиять на определенные врожденные иммунные функции, но не обязательно на адаптивный иммунный ответ.
1 Область применения
Настоящий стандарт распространяется на предоставление рекомендаций по доклиническим исследованиям иммунотоксичности лекарственных средств, предназначенных для человека. Область применения настоящего стандарта ограничивается нежелательной иммуносупрессией или избыточным иммунным ответом, не включая случаев аллергенности или лекарственно-обусловленных аутоиммунных реакций.
Настоящий стандарт применим ко всем новым лекарственным средствам, предназначенным для человека, а также к зарегистрированным препаратам при расширении списка показаний либо внесения иных изменений в существующую инструкцию, если подобное изменение может приводить к новым значимым иммунотоксическим реакциям. Кроме того, настоящий стандарт также распространяется на препараты, в отношении которых клинические признаки иммунотоксичности отмечались при проведении клинических исследований и после регистрации и выведения на рынок.
Настоящий стандарт не распространяется на лекарственные средства, полученные биотехнологическим путем, и на другие биологические препараты.
Существующие методические документы о сенсибилизации и гиперчувствительности остаются в силе, настоящий стандарт на них не влияет. Настоящий стандарт не ставит себе целью предоставить специфические рекомендации относительно того, как следует проводить каждое исследование иммунотоксичности. Общие методические рекомендации даны в приложении.
В рамках настоящего стандарта под иммунотоксичностью понимаются непредусмотренная иммуносупрессия или усиление иммунных реакций. Лекарственно обусловленная гиперчувствительность и аутоиммунные реакции не входят в область рассмотрения настоящего стандарта.
2 Общие принципы
К настоящему стандарту применимы следующие общие принципы:
- все новые лекарственные средства, предназначенные для человека, следует оценивать с точки зрения потенциальной способности вызывать иммунотоксические реакции;
- методики включают стандартные исследования токсичности (СИТ) или дополнительные исследования токсичности, проводимые в установленном порядке. Вопрос о целесообразности проведения дополнительных исследований иммунотоксичности решается на основании совокупного анализа факторов, изложенных в 2.1.
Содержание настоящего стандарта изложено в соответствии с рекомендованным процессом принятия решений в рамках оценки иммунотоксичности, как показано на блок-схеме (рисунок 1). Более подробное описание методов проведения испытаний представлено в приложении.
|
Рисунок 1 - Блок-схема рекомендованной оценки иммунотоксичности
3 Методическая инструкция
3.1 Факторы, учитываемые при оценке потенциальной иммунотоксичности
Выделяют следующие факторы, которые обусловливают необходимость дальнейших исследований иммунотоксичности: 1) результаты СИТ; 2) фармакологические свойства препарата; 3) целевая категория пациентов; 4) структурное сходство с известными иммуномодуляторами; 5) распределение лекарственного средства и 6) клиническая информация.
Начальный скрининг на потенциальную иммунотоксичность включает стандартные исследования токсичности. При этом следует учитывать данные исследований на грызунах и животных, относящихся к другим отрядам, как краткосрочных, так и долгосрочных. Дополнительная информация по изучаемым параметрам и правила сообщения о результатах гистопатологического анализа представлены в приложении.
3.1.1 Стандартные исследования токсичности
Данные СИТ следует анализировать с точки зрения наличия признаков иммунотоксичности. Необходимо учитывать следующие признаки:
- изменение гематологических параметров, таких как лейкоцитопения/лейкоцитоз, гранулоцитопения/гранулоцитоз либо лимфопения/лимфоцитоз;
- изменение массы органов иммунной системы и/или гистологические изменения (например, изменения тимуса, селезенки, лимфатических узлов и/или костного мозга);
- изменение сывороточного глобулина;
- повышение частоты инфекций;
- повышение частоты опухолей как признак иммуносупрессии в отсутствие других вероятных причин, таких как генотоксичность, гормональные эффекты либо индукция ферментов печени.
Изменения по этим параметрам могут отражать наличие иммуносупрессии либо повышенную активацию иммунной системы. Иммуносупрессия, как правило, выражается в виде снижения значений по параметрам иммунной функции, а усиление иммунного ответа - в виде роста по данным параметрам. Однако данная взаимосвязь не абсолютная и в некоторых случаях может быть нарушена.
Оценку иммунотоксичности должны проводить с учетом следующих факторов:
- статистическая и биологическая значимость изменений;
- степень тяжести эффектов;
- взаимосвязь доза/воздействие;
- фактор безопасности сверх ожидаемой клинической дозы;
- продолжительность терапии;
- количество использованных биологических видов животных и конечные точки;
- изменения, которые могут происходить под воздействием других факторов (например, стресса, см. 1.4 приложения);
- возможные клеточные мишени и/или механизм действия;
- дозы, при которых проявляются эти изменения, относительно доз, при которых проявляются другие виды токсичности;
- обратимость эффектов.
3.1.2 Фармакологические свойства
Если фармакологические свойства исследуемого вещества свидетельствуют о его потенциальной способности воздействовать на иммунную функцию (например, в случае противовоспалительных препаратов), следует рассмотреть возможность проведения дополнительных анализов иммунотоксичности. Информация, полученная в рамках доклинических фармакологических исследований о способности препарата воздействовать на иммунную систему, может быть использована в рамках подхода с учетом совокупности доказательств при принятии решения о необходимости проведения дополнительных исследований иммунотоксичности.
3.1.3 Предполагаемые категории больных
Проведение дополнительных исследований иммунотоксичности целесообразно в том случае, если большинство пациентов, которым показан препарат, имеют иммунодефициты, обусловленные спецификой заболевания или проводимой терапией.
3.1.4 Структурное подобие
Вещества, сходные по своей структуре с веществами, обладающими подтвержденными иммуно-супрессивными свойствами, также должны быть рассмотрены в качестве возможных кандидатов для проведения анализа иммунотоксичности.
3.1.5 Распределение препарата
Если препарат и/или его метаболиты сохраняются в высоких концентрациях в клетках иммунной системы, следует рассмотреть вопрос о проведении дополнительного исследования иммунотоксичности.
3.1.6 Признаки, наблюдаемые в клинических исследованиях или в ходе клинического применения препарата
Результаты клинических исследований, свидетельствующие об иммунотоксичности у пациентов, получающих препарат, могут свидетельствовать о необходимости проведения дополнительных доклинических исследований иммунотоксичности.
3.2 Анализ совокупности имеющихся данных
Необходимо проводить анализ совокупности имеющихся данных, учитывающих все факторы, описанные выше, для установления вероятного основания для беспокойства. Обоснованные результаты в одной области могут повлечь за собой необходимость проведения дополнительных исследований иммунотоксичности. Результаты анализа двух и более факторов, каждый из которых по отдельности был бы недостаточен, также могут обусловить необходимость проведения дополнительных исследований. Если дополнительные исследования иммунотоксичности не проводятся, спонсор должен предоставить соответствующее обоснование этого факта.
