ГОСТ Р 57679-2017 Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов (Переиздание)

     2.5 Исследуемые параметры

2.5.1 Фармакокинетические показатели

Для определения фармакокинетических показателей следует использовать фактическое время отбора образцов. В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата определяют , , остаточную площадь, и . При отборе образцов в течение 72 ч и достаточной для количественного определения концентрации действующего вещества в точке 72 ч допускается не указывать в отчетной документации значения и остаточной площади, достаточно привести значения , усеченной в точке 72 ч []. Дополнительно могут быть приведены значения скорости терминальной элиминации и .

В исследованиях биоэквивалентности с определением равновесной концентрации для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением необходимо определять , и .

При использовании в качестве биологического материала мочи необходимо определять , по возможности, .

Для определения фармакокинетических свойств в исследованиях биоэквивалентности используют бескамерные модели. Использование камерных моделей неприемлемо.

2.5.2 Исходное соединение или его метаболиты

2.5.2.1 Общие рекомендации

В большинстве случаев оценку биоэквивалентности необходимо проводить путем определения концентрации исходного соединения, так как для определения различий между лекарственными препаратами по скорости абсорбции исходного соединения обычно является более чувствительным показателем, чем его метаболита.

2.5.2.2 Неактивные пролекарства

Для неактивных пролекарств исследование биоэквивалентности также рекомендуется определять фармакокинетические показатели для исходного соединения. Определять концентрацию активного метаболита не требуется. Однако в случае существенно низкой концентрации некоторых пролекарств в плазме и их быстрого выведения из кровотока, допускается оценивать биоэквивалентность по показателям для основного активного метаболита без измерения концентрации исходного соединения. В настоящем стандарте под исходным соединением, являющимся неактивным пролекарством, подразумеваются соединения с полным отсутствием или очень низкой фармакологической активностью.

2.5.2.3 Использование показателей для метаболита вместо показателей для активного исходного соединения

Использование для оценки биоэквивалентности фармакокинетических показателей для метаболита в качестве замены данных об активном исходном соединении не рекомендуется. Такая замена допустима лишь в том случае, если представлены однозначные обоснования невозможности повышения чувствительности аналитической методики определения содержания исходного соединения и отсутствия возможности точного измерения концентрации исходного соединения при однократном приеме лекарственного препарата, даже в случае использования сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2.6). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Замена фармакокинетических данных по исходному соединению данными о его метаболите допустима лишь в исключительных случаях. При использовании для оценки биоэквивалентности по данным о метаболите необходимо представить в регистрационном досье все имеющиеся сведения, подтверждающие, что экспозиция метаболита (выраженная в виде ) отражает экспозицию исходного соединения и что в терапевтических дозах образование метаболита не является насыщаемым процессом.

2.5.3 Энантиомеры

Как правило, допускается использовать нестереоспецифичные биоаналитические методы. Однако требуется измерять концентрацию каждого энантиомера при выполнении всех нижеперечисленных условий:

- энантиомеры обладают различными фармакокинетическими свойствами;

- фармакодинамические свойства энантиомеров существенно различаются;

- отношение экспозиции энантиомеров (выраженной в виде ) меняется при изменении абсорбции.

Также требуется измерение концентрации каждого энантиомера, если вышеперечисленная информация отсутствует. Если только один из энантиомеров обладает фармакологической активностью (фармакологическая активность второго энантиомера низкая или полностью отсутствует), то достаточно подтвердить биоэквивалентность только по фармакологически активному энантиомеру.

2.5.4 Использование мочи в качестве биологического материала

Если достоверно определить профиль "концентрация в плазме - время" исходного соединения невозможно, то для определения величины экспозиции в качестве замены концентрации в плазме допустимо использование данных об экскреции вещества с мочой. В этом случае необходимо привести четкое обоснование использования мочи в качестве биологического материала при определении максимальной экспозиции. Если удается получить достоверные сведения о в плазме, то для оценки биоэквивалентности эти данные необходимо представить наряду с величиной экспозиции, полученной при использовании мочи. При использовании мочи в качестве биологического материала заявитель обязан представить все имеющиеся сведения, подтверждающие, что экскреция с мочой отражает экспозицию в плазме.

2.5.5 Эндогенные вещества

В случаях исследований эндогенных действующих веществ расчет фармакокинетических параметров необходимо осуществлять с поправкой на их фоновое содержание, чтобы рассчитанные фармакокинетические параметры касались прироста концентраций, полученного в результате приема препарата. Для надежного достоверного измерения прироста концентрации исследуемого вещества от фоновой концентрации, обусловленного приемом препарата, допустимо применение сверхтерапевтических доз при условии их приемлемой переносимости. Если разница в экспозиции после приема различных доз эндогенного вещества ранее не была показана, ее необходимо определить либо в пилотном исследовании, либо в рамках одного из этапов основного исследования биоэквивалентности с использованием различных доз референтного лекарственного препарата с целью подтверждения пригодности дозы, выбранной для исследования биоэквивалентности, обеспечить выявление возможных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами.

В протоколе исследования необходимо заранее определить и описать метод, используемый для поправки на фоновое содержание эндогенного вещества. В качестве поправки предпочтительно использовать стандартное вычитание: вычитается либо средняя концентрация эндогенного вещества, определенная до приема препарата, либо средняя . В отдельных случаях, когда концентрация эндогенного вещества после приема препарата существенно превышает фоновую, поправка на фоновое содержание эндогенного вещества не требуется.

В исследованиях биоэквивалентности эндогенных веществ напрямую оценить эффект переноса не представляется возможным, поэтому необходимо особенно тщательно оценивать приемлемость длительности отмывочного периода.