ГОСТ Р 57679-2017 Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов (Переиздание)

     2.2 Референтный лекарственный препарат и исследуемый лекарственный препарат

2.2.1 Референтный лекарственный препарат

В качестве референтного лекарственного препарата используется лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов в соответствии с установленными требованиями. Информация о выбранном референтном препарате и обоснование его выбора приводится в регистрационном досье на исследуемый лекарственный препарат.

При исследовании биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата (включая дополнительные последующие дозировки уже зарегистрированного воспроизведенного препарата) исследуемый лекарственный препарат сравнивают с соответствующей лекарственной формой референтного лекарственного препарата, при ее наличии на рынке.

В случае наличия на рынке нескольких лекарственных форм оригинального препарата, зарегистрированных по процедуре регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (с применением концепции биоэквивалентности), рекомендуется использовать в качестве референтного лекарственного препарата лекарственную форму оригинального препарата, в виде которой он был впервые зарегистрирован и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности, при наличии на рынке.

В обосновании выбора референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности следует учитывать результаты количественного определения содержания действующего вещества и данных о его растворении. В серии, подлежащей использованию в качестве исследуемого лекарственного препарата, количественное содержание (установленное с помощью аналитической методики, предложенной для стандартных испытаний качества исследуемого препарата (указанной в нормативной документации и регистрационном досье), не должно отличаться более чем на 5% от показателя качества серии референтного лекарственного препарата (при отсутствии должных обоснований). Следует документально оформить процесс выбора репрезентативной серии референтного лекарственного препарата в отношении данных количественного определения и испытания на растворение, планируемой к использованию в исследовании биоэквивалентности. При выборе серии референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности рекомендуется изучить несколько серий референтного лекарственного препарата.

2.2.2 Исследуемый препарат

Исследуемый лекарственный препарат, использованный в исследовании биоэквивалентности, не должен отличаться от лекарственного препарата, который поступит на фармацевтический рынок, что должно быть всесторонне проанализировано и его репрезентативность обоснована.

Например, для твердых лекарственных форм системного действия для приема внутрь:

а) в отсутствие должных обоснований образцы исследуемого лекарственного препарата должны быть отобраны из серии, составляющей, по меньшей мере, 1/10 промышленной серии, или 100000 единиц лекарственных форм в зависимости от того, какой из объемов больше;

б) производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства смогут быть воспроизведены в промышленном масштабе.

Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается;

в) нормирование критических показателей качества испытуемого лекарственного препарата, таких как испытание на растворение, и включение их в спецификацию, следует осуществлять, используя результаты испытаний серии препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности и в отношении которой подтверждена биоэквивалентность;

г) образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности; они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях (см. приложение 1). Тесты сравнительной кинетики растворения должны быть проведены для первых трех промышленный серий исследуемого препарата. Если на момент подачи заявления на регистрацию промышленные серии еще не производились, серия не должна выпускаться в оборот до завершения теста сравнительной кинетики растворения. Результаты тестов первых трех промышленных серий необходимо предоставить по запросу регуляторного органа, а при несовпадении профиля растворения, результаты следует представить по собственной инициативе с указанием конкретных мер по решению возникшей проблемы.

Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия обоснование репрезентативности серии исследуемого лекарственного препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности, промышленным сериям проводится аналогично.

2.2.3 Упаковка сравниваемых препаратов

Исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо упаковать в индивидуальные упаковки для каждого субъекта исследования и периода исследования перед их отправкой в исследовательский (клинический) центр или в самом исследовательском центре. Упаковку (включая маркировку) следует осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Зарубежные исследовательские центры при осуществлении упаковки должны работать в условиях надлежащей производственной практики, сопоставимой с правилами надлежащей производственной практики Российской Федерации.

Необходимо предусмотреть возможность точного установления идентичности лекарственных препаратов, применяемых каждым субъектом в каждом периоде исследования. Для этого необходимо подробно документировать упаковку, маркировку и прием лекарственных препаратов субъектами исследования. Такая документация должна содержать описание всех мер, принятых для предупреждения и выявления возможных ошибок введения препаратов. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.