ГОСТ Р 57688-2017 Лекарственные средства для медицинского применения. Изучение стабильности биотехнологических/биологических лекарственных препаратов

     3 Выбор серий

3.1 Фармацевтические субстанции (нерасфасованный материал)

В случае хранения нерасфасованного материала после его наработки до изготовления лекарственных форм и заключительных этапов производства требуется представить данные о стабильности по меньшей мере трех серий, условия производства и хранения которых отражают условия промышленного масштаба. В случае когда периоды хранения составляют более 6 месяцев требуется в первичное регистрационное досье включить результаты испытаний стабильности продолжительностью не менее 6 месяцев.

Для активных фармацевтических субстанций с периодами хранения менее 6 месяцев минимальный объем данных по стабильности на момент первоначальной подачи регистрационного досье определяется в индивидуальном порядке. При подаче регистрационного досье допускается представление данных по опытно-промышленным сериям активной фармацевтической субстанции, произведенным с уменьшенным масштабом ферментации и очистки, при этом заявитель должен взять на себя обязательство о включении в программу долгосрочной оценки стабильности первых трех серий промышленного масштаба после получения регистрационного удостоверения.

Качество серий активной фармацевтической субстанции, предназначенных для программы изучения стабильности, должно отражать качество материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях, а также качество материала, который будет производиться в промышленном масштабе. Кроме того, активная фармацевтическая субстанция (нерасфасованный материал), полученная в рамках опытно-промышленного производства, должна быть произведена с использованием процесса и условий хранения, отражающих условия промышленного масштаба. Активная фармацевтическая субстанция, включенная в программу изучения стабильности, должна храниться в контейнерах (упаковке), соответствующих по свойствам контейнерам (упаковке), которые будут использоваться для хранения при промышленном производстве. При изучении стабильности активной фармацевтической субстанции допускается использование контейнеров меньшего объема, если они произведены из аналогичного материала и с помощью той же упаковочно-укупорочной системы, которые будут использоваться в промышленном производстве.

3.2 Промежуточные продукты

В процессе производства биотехнологических (биологических) препаратов качество и контроль качества определенных промежуточных продуктов могут быть критически важны для получения лекарственного препарата. В целом, производитель должен идентифицировать промежуточные продукты и разработать собственные критерии и производственные ограничения, обеспечивающие их стабильность в рамках разработанного процесса. Несмотря на допустимость использования данных, полученных в опытно-промышленном масштабе, производитель должен подтвердить возможность экстраполирования полученных результатов на промышленный масштаб.

3.3 Лекарственный препарат (готовая лекарственная форма в первичной упаковке)

Данные по стабильности следует представить по меньшей мере для трех серий лекарственного препарата в первичной упаковке, соответствующего по свойствам тому, который будет производиться в промышленном масштабе. По возможности, серии лекарственного препарата в первичной упаковке, отобранные для изучения стабильности, необходимо произвести из разных серий активной фармацевтической субстанции. Если при регистрации заявленный срок годности превышает 6 месяцев, в регистрационное досье необходимо включить результаты изучения стабильности в течение не менее 6 месяцев. Для лекарственных препаратов со сроком годности менее 6 месяцев минимальный объем данных по стабильности при первичной подаче регистрационного досье определяется в индивидуальном порядке. Дата истечения срока годности лекарственного препарата будет установлена на основании фактических сведений, содержащихся в регистрационном досье. Поскольку срок годности препарата устанавливают на основании исследований, проведенных в реальном времени и при реальной температуре, в процессе экспертизы следует обновлять первоначальные данные по стабильности. Качество препарата в первичной упаковке, включенного в исследования стабильности, должно соответствовать качеству материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях. На момент подачи регистрационного досье могут быть представлены данные по сериям лекарственного препарата, полученным в опытно-промышленных масштабах, при этом заявитель должен взять на себя обязательство по выполнению программы изучения долгосрочной стабильности трех первых серий промышленного масштаба после получения регистрационного удостоверения. Если для установления срока годности препарата были представлены результаты испытания опытно-промышленных серий и если препарат, произведенный в промышленном масштабе, не выдерживает спецификации на долгосрочную стабильность, составленную по результатам хранения опытно-промышленных серий, или он не отражает свойства материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях, заявитель в целях определения дальнейшей тактики должен уведомить об этом уполномоченные органы.

3.4 Отбор проб

Если один препарат реализуется в сериях, различающихся по номинальному объему (например, 1 мл, 2 мл или 10 мл), дозировке (например, 10, 20 и 50 ЕД) или массе (например, 1 мг, 2 мг или 5 мг), пробы для включения в программу оценки стабильности могут быть выбраны на основе матричного метода и (или) в исследовании крайних вариантов (брекетинг).

Матричный метод - статистический план изучения стабильности, при котором в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа проб всех комбинаций факторов, подлежащих испытанию. Его допускается использовать лишь в том случае, если представлено должное обоснование, подтверждающее, что стабильность испытуемых проб отражает стабильность всех проб. К различиям проб одного и того же препарата, к примеру, относят охват различных серий, различных дозировок, различных размеров одной и той же упаковочно-укупорочной системы и, возможно, в ряде случаев различных упаковочно-укупорочных систем. Если отсутствует обоснование, подтверждающее, что серии в одинаковых условиях ведут себя сходным образом, не допускается применять матричный метод к пробам, различия между которыми могут повлиять на стабильность, например к различным дозировкам и контейнерам.

Если для трех или более номинальных объемов используются одинаковая дозировка и та же упаковочно-укупорочная система, производитель вправе включить в программу лишь наименьший и наибольший размеры контейнера, т.е. провести исследование крайних вариантов. План исследования крайних вариантов предполагает, что стабильность крайних вариантов отражает стабильность промежуточных. В некоторых случаях необходимо представить данные, подтверждающие, что полученные данные отражают свойства всех проб.