ГОСТ Р 57129-2016 Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Общие положения

     2.2 Лекарственный препарат

2.2.1 Общие принципы

Планирование регистрационных (официальных) исследований стабильности лекарственного препарата должно быть основано на знаниях свойств и характеристик фармацевтической субстанции, данных исследований ее стабильности и опыте, полученном при исследованиях препарата, использовавшегося в клинических исследованиях. В протоколах регистрационных исследований должны быть указаны наиболее вероятные изменения характеристик препарата при хранении и обоснование выбранных показателей качества, подлежащих испытаниям.

2.2.2 Исследование фотостабильности

Исследование фотостабильности должно быть проведено по крайней мере на одной первой (опытной) серии лекарственного препарата, если применимо. Стандартные условия исследования фотостабильности приведены в руководстве ICH Q1B.

2.2.3 Выбор серий

В регистрационном досье должны быть представлены данные исследований стабильности не менее чем трех опытных серий лекарственного препарата. Состав опытных серий и упаковка не должны отличаться от заявляемых для регистрации. Технологический процесс, используемый при изготовлении этих серий, должен имитировать процесс, планируемый для производства промышленных серий, и обеспечивать получение лекарственного препарата такого же качества, соответствующего спецификации на регистрируемый препарат. Две из этих трех серий должны быть, как минимум, опытно-промышленного масштаба; третья серия при наличии соответствующего обоснования может быть меньше. Если возможно, серии лекарственного препарата должны быть произведены с использованием разных серий фармацевтической субстанции.

Должны быть проведены исследования стабильности каждой дозировки препарата и в упаковках всех размеров, если не применяют брэкетинг или построение матриц.

Могут быть представлены другие дополнительные данные.

2.2.4 Упаковка с укупорочными средствами

Исследование стабильности необходимо проводить с использованием лекарственного препарата, помещенного в упаковку, заявляемую в регистрационном досье (включая, при необходимости, любую вторичную упаковку и соответствующие этикетки). Любые исследования стабильности лекарственного препарата без первичной упаковки или помещенного в упаковку из иных упаковочных материалов могут составлять информативную часть стрессовых испытаний лекарственного препарата или, соответственно, рассматриваться как дополнительная вспомогательная информация.

2.2.5 Спецификации

Спецификация, представляющая собой перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и предлагаемых норм, с учетом концепции различных норм на момент выпуска и в течение срока годности, рассмотрено детально в руководствах ICH Q6A и Q6B. Дополнительно в руководстве ICH Q3B описаны принципы установления предельного уровня содержания продуктов разложения действующего вещества в лекарственном средстве.

Исследования стабильности должны включать испытания на показатели качества лекарственного препарата, которые подвержены изменениям в процессе хранения, и с высокой вероятностью могут оказать влияние на его качество, безопасность и/или эффективность. В ходе исследования должны проводить, если приемлемо, физические, химические, биологические и микробиологические испытания, определение содержания консервантов (например, антиоксидантов, антимикробных консервантов), а также проверку функциональных свойств (например, для системы доставки дозы). При проведении испытаний следует использовать валидированные аналитические методики, пригодные для оценки стабильности. Использование повторностей и их количество будут зависеть от результатов валидационных исследований.

Нормы (критерии приемлемости) в спецификации на весь срок годности следует устанавливать с учетом всей имеющейся информации о стабильности препарата. Допускаются приемлемые и обоснованные различия в нормах на момент выпуска и в течение срока годности, которые основаны на оценке стабильности и наблюдаемых изменениях при хранении. Обоснование любых различий в нормах содержания антимикробных консервантов на момент выпуска и в течение срока годности должно сопровождаться достоверной корреляцией их содержания (определяемого физико-химическим методами) с антимикробной активностью, изученной на этапе фармацевтической разработки на образцах лекарственного препарата с составом (за исключением концентрации консерванта), заявляемым в регистрационном досье. С целью проверки необходимо провести исследование стабильности одной опытной серии лекарственного препарата в отношении эффективности антимикробных консервантов (в дополнение к количественному определению консервантов) в течение заявляемого срока хранения, вне зависимости от наличия или отсутствия различий в нормах содержания консерванта на момент выпуска или в течение срока годности.

2.2.6 Частота проведения испытаний

Частота проведения испытаний при длительных исследованиях должна быть достаточной для установления профиля стабильности лекарственного препарата. При длительных исследованиях стабильности лекарственных препаратов с заявляемым сроком годности не менее 12 мес, испытания, как правило, следует проводить каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года и затем ежегодно в течение заявленного срока годности.

При шестимесячном ускоренном исследовании стабильности рекомендуется проводить испытания не менее трех раз, включая испытания при закладке на хранение и при завершении исследования (например, 0, 3 и 6 мес). Если имеются предположения (исходя из опыта, полученного при разработке), что результаты ускоренного исследования будут близки к критериям значительных изменений, следует проводить расширенные исследования или путем испытания дополнительного количества образцов при окончании исследования, или путем включения в план исследования дополнительной временной точки.

Для проведения двенадцатимесячного промежуточного исследования стабильности, обусловленного выявлением значительных изменений при ускоренном исследовании, рекомендуется использование по крайней мере четырех временных точек, включая испытания при закладке на хранение и при завершении исследования (например, 0, 6, 9 и 12 мес).

При соответствующем обосновании исследования стабильности могут быть проведены по сокращенному плану, то есть разработанному с использованием построения матриц или брэкетинга, при котором сокращена частота проведения испытаний или не проводится проверка влияния на стабильность определенных комбинаций факторов.

2.2.7 Условия хранения

Как правило, лекарственный препарат следует оценивать в условиях хранения (с соответствующими допусками), позволяющих проверить его термическую стабильность и, если применимо, его чувствительность к действию влаги или возможность испарения растворителя. Выбранные условия и длительность проведения исследований стабильности должны обеспечивать получение данных о заявляемой в регистрационном досье стабильности лекарственного препарата при хранении, транспортировании и последующем использовании.

Для того чтобы обосновать информацию относительно приготовления, условий хранения и периода использования полученного после растворения или разведения препарата, указываемую в маркировке, должны быть проведены исследования стабильности лекарственного препарата после его восстановления (приготовления раствора) или разведения, если применимо. Такие исследования следует проводить на восстановленном или разведенном препарате в течение заявляемого периода его применения в рамках регистрационных (формальных) исследований стабильности опытных серий; испытания проводят при закладке на хранение и в последней временной точке исследования. Если на момент подачи регистрационного досье данные длительных исследований в течение всего заявленного срока не получены, то должны быть представлены данные на момент истечения 12 мес или на последний период времени, для которого имеются данные по стабильности. Как правило, эти исследования не требуется повторять на сериях, исследуемых в соответствии с обязательством о продолжении исследований стабильности.

На момент подачи регистрационного досье продолжительность длительных исследований не менее трех опытных серий должна составлять не менее 12 мес; исследования следует продолжать в течение времени, достаточного для охвата заявленного срока годности. Дополнительные данные, собранные в течение времени экспертизы регистрационного досье, должны быть представлены уполномоченному органу по его запросу. Данные, полученные при проведении ускоренных исследований и, если необходимо, при промежуточных условиях, могут быть использованы для оценки влияния кратковременных отклонений от условий хранения, указанных в маркировке (такие отклонения могут возникнуть, например, при транспортировании).

Условия для длительного исследования, ускоренного исследования, и, если применимо, промежуточных исследований, приведены в последующих разделах. Принципы общего случая используются, если лекарственный препарат не указан в последующих отдельных разделах. Могут быть использованы альтернативные условия исследований, если это обосновано.

2.2.7.1 Общий случай

Если в ходе длительного исследования стабильности при температуре 25°С (±2) и относительной влажности 60% (±5) было выявлено "значительное" изменение в любой период времени шестимесячного ускоренного исследования, то с целью выявления значительных изменений должны быть проведены дополнительные промежуточные исследования стабильности. В первоначальное регистрационное досье должны быть включены данные за шесть месяцев 12-месячного промежуточного исследования стабильности.