2.1.1 Общие принципы
Данные по стабильности фармацевтической субстанции являются неотъемлемой частью систематического подхода к оценке стабильности.
2.1.2 Испытание стабильности в "стрессовых" условиях
Испытание стабильности фармацевтической субстанции в стрессовых условиях (стрессовые испытания) может помочь в идентификации наиболее вероятных продуктов разложения (деградации), что, в свою очередь, может помочь определить пути разложения действующего вещества и внутреннюю стабильность молекулы, а также подтвердить пригодность используемых аналитических методик для оценки стабильности. Характер стрессовых условий будет зависеть от определенной фармацевтической субстанции и типа производимой из нее лекарственной формы.
Испытания в стрессовых условиях, как правило, проводятся на одной серии фармацевтической субстанции. План эксперимента должен включать изучение влияния различных температур, превышающих условия "ускоренного старения", с интервалом по 10°С (например, 50°С, 60°С и т.д.), влажности (например, при относительной влажности 75% и более) и, если приемлемо, влияние окисления и фотолиза. Должна быть изучена подверженность фармацевтической субстанции (в виде раствора или суспензии) гидролизу на широком диапазоне значений рН. Неотъемлемой частью исследования стабильности является изучение фотостабильности. Стандартные условия испытания фотостабильности приведены в руководстве ICH Q1B.
Изучение продуктов разложения в стрессовых условиях помогает в определении путей разложения действующего вещества, разработке и валидации пригодных аналитических методик. Однако отдельное изучение определенных продуктов разложения не является обязательным, если было установлено, что они не образуются в условиях ускоренного или естественного (длительного) старения.
Результаты этих испытаний будут представлять неотъемлемую часть данных по стабильности, представляемых в регуляторный орган.
2.1.3 Выбор серий
Данные регистрационных (официальных) исследований стабильности должны быть получены по крайней мере на трех опытных сериях фармацевтической субстанции. Серии должны быть произведены, как минимум, в опытно-промышленном масштабе с использованием аналогичного пути синтеза, метода производства и операций, которые воспроизводят планируемый технологический процесс для промышленных серий субстанции. Основные показатели качества серий фармацевтической субстанции, используемых в исследованиях на стабильность, должны соответствовать качеству материала, производимого в промышленном масштабе.
Могут быть представлены другие дополнительные данные.
2.1.4 Упаковка с укупорочными средствами
Исследования стабильности должны проводить на фармацевтической субстанции, упакованной в контейнеры с укупорочными средствами, аналогичными или воспроизводящими упаковку, предложенную в регистрационном досье для хранения и выпуска в обращение.
2.1.5 Спецификации
Спецификация, представляющая собой перечень показателей качества, ссылок на аналитические методики и предлагаемых норм, описана в руководствах ICH Q6A и Q6B. Дополнительно требования к уровню содержания продуктов разложения, присутствующих в фармацевтической субстанции, описаны в руководстве ICH Q3A.
Исследования стабильности должны включать испытания показателей качества фармацевтической субстанции, которые подвержены изменениям в процессе хранения, и с высокой вероятностью могут оказать влияние на ее качество, безопасность и/или эффективность. В ходе исследования должны проводиться, если приемлемо, физические, химические, биологические и микробиологические испытания. Для проведения испытаний следует использовать валидированные аналитические методики, пригодные для оценки стабильности. Применение повторностей и их количество будут зависеть от результатов валидационных исследований.
2.1.6 Частота проведения испытаний
Для длительных исследований частота проведения испытаний должна обеспечивать установление профиля стабильности фармацевтической субстанции. Для фармацевтических субстанций с предлагаемым сроком использования не менее 12 мес, частота проведения испытаний в условиях длительного хранения (старения) обычно составляет каждые 3 мес в течение первого года хранения, каждые 6 мес в течение второго года и затем ежегодно до предлагаемого срока использования.
При шестимесячном ускоренном исследовании стабильности рекомендуется проводить испытания не менее трех раз, включая испытания при закладке на хранение и при завершении исследования (например, 0, 3 и 6 мес). Если имеются предположения (исходя из опыта, полученного при разработке субстанции), что результаты ускоренного исследования будут близки к критериям значительных изменений, следует проводить расширенные исследования или путем испытания дополнительного количества образцов при окончании исследования, или путем включения в план исследования дополнительной временной точки.
Для проведения 12-месячного промежуточного исследования стабильности, обусловленного выявлением значительных изменений при ускоренном исследовании, рекомендуется использование по крайней мере четырех временных точек, включая испытания при закладке на хранение и при завершении исследования (например, 0, 6, 9 и 12 мес).
2.1.7 Условия хранения
В целом, исследование стабильности фармацевтической субстанции следует проводить в условиях (с допустимыми отклонениями), которые обеспечивают проверку термической стабильности вещества и, если применимо, его чувствительность к влаге. Выбранные условия и длительность проведения исследований стабильности должны обеспечивать получение данных о заявляемой в регистрационном досье стабильности субстанции при хранении, транспортировании и последующем использовании.
На дату подачи в регистрационном досье должны быть представлены данные по длительному (долгосрочному) исследованию, по крайней мере, в течение 12 мес не менее чем трех опытных серий фармацевтической субстанции, и исследование должно продолжаться, чтобы подтвердить ее стабильность на протяжении заявленного срока использования. По требованию регуляторного органа должны быть представлены дополнительные данные, полученные в ходе экспертизы регистрационного досье. Данные ускоренных исследований стабильности и, если применимо, промежуточных исследований могут быть использованы для оценки краткосрочных нарушений условий хранения, указанных в маркировке (например, при транспортировании).
Условия для длительного исследования, ускоренного исследования и, если применимо, промежуточных исследований приведены в последующих разделах. Принципы общего случая используются, если фармацевтическая субстанция не указана в последующих отдельных разделах. Могут быть использованы альтернативные условия исследований, если это обосновано.
2.1.7.1 Общий случай
Тип исследования | Условия хранения образцов | Минимальная длительность исследования на дату подачи досье |
Длительное исследование* | 25°С (±2) и относительная влажность 60% (±5) | 12 мес |
Промежуточные исследования** | 30°С (±2) и относительная влажность 65% (±5) | 6 мес |
Ускоренное исследование | 40°С (±2) и относительная влажность 75% (±5) | 6 мес |
* 3аявитель самостоятельно определяет условия длительного исследования при 25°С (±2) и относительной влажности 60% (±5) или 30°С (±2) и относительной влажности 65% (±5). ** Для длительного исследования в условиях 30°С (±2) при относительной влажности 65% (±5), условия промежуточного исследования отсутствуют. |
Если в ходе длительного исследования стабильности при температуре 25°С (±2) и относительной влажности 60% (±5) было выявлено "значительное" изменение в любой период времени шестимесячного ускоренного исследования, то с целью выявления значительных изменений должны быть проведены дополнительные промежуточные исследования стабильности. Промежуточные исследования должны включать проведение всех испытаний, если другое не обосновано. В первоначальное регистрационное досье должны быть включены данные за шесть месяцев 12-месячного промежуточного исследования стабильности.
Под "значительным изменением" фармацевтической субстанции понимается ее несоответствие спецификации.