ГОСТ Р 57129-2016

     

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Часть 1

Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Общие положения

Medicines for medical application. Part 1. Stability testing of new drug substances and products. General

ОКС 13.060.70

Дата введения 2017-05-01

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего профессионального образования Первым московским государственным медицинским университетом имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М.Сеченова) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4.

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 10 октября 2016 г. N 1344-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному документу ICH Q1A:2003* "Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов" (ICH Q1A "Stability testing of new drug substances and products", IDT) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH).

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для приведения в соответствие с ГОСТ Р 1.5-2012 (пункт 3.5)

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июнь 2019 г.

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Целью данного стандарта является установление единых со странами Европейского союза, Соединенными Штатами Америки, Японии и других стран, применяющих международные руководства ICH, подходов к изучению стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

В стандарте приведено описание основного объема данных по стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, требующегося для включения в регистрационное досье, при этом обеспечена достаточная гибкость принятия решений в различных практических ситуациях, необходимая вследствие особых научных положений и параметров оцениваемых материалов. При наличии научно обоснованных причин могут быть использованы альтернативные подходы.

Настоящий стандарт идентичен Руководству ICH Q1A по изучению стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (ICH Q1A Stability testing of new drug substances and products) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH).

_______________

С 25 октября 2015 года переименован в Международный совет по гармонизации (Council for Harmonisation ICH).

     1 Область применения

Стандартом определена информация, включаемая в международное регистрационное досье на новые фармацевтические субстанции (молекулы) и изготовленные из них препараты. Данный стандарт не содержит информацию, включаемую в регистрационное досье на воспроизведенные лекарственные средства, изменения в регистрационное досье, документацию для клинических исследований и др. При подготовке регистрационного досье для государственной регистрации в странах ЕЭС следует, в первую очередь, руководствоваться нормативными правовыми актами союза и этих стран.

Особенности порядка отбора образцов и проведения испытаний определенных лекарственных форм в предлагаемой упаковке с укупорочными средствами не включены в настоящий стандарт.

Более подробная информация по техническим требованиям к новым лекарственным формам и биотехнологическим/биологическим препаратам содержится в руководствах ICH Q1C и Q5C соответственно.

     1.1 Общие принципы

Цель работ по исследованию стабильности: получение документированных данных об изменении качества фармацевтической субстанции или лекарственного препарата в течение времени под влиянием факторов окружающей среды, таких как температура, влажность, свет; и установление рекомендуемых условий хранения и срока использования - для фармацевтической субстанции или срока годности для лекарственного препарата.

Выбор условий испытаний, описанных в руководстве, основан на анализе влияния климатических условий в ЕС, Японии и США. Средняя кинетическая температура в любой части мира может быть рассчитана по климатическим данным, и мир можно разделить на четыре климатические зоны, I-IV. В данном руководстве рассмотрены условия исследования стабильности, установленные для климатических зон I и II. Было согласовано, что данные по стабильности, полученные в одном из регионов ЕС, США и Японии, будут взаимно признаны в двух других регионах, если информация соответствует требованиям настоящего руководства и маркировка сделана в соответствии с национальными/региональными требованиями.

     2 Руководства

     2.1 Фармацевтические субстанции

2.1.1 Общие принципы

Данные по стабильности фармацевтической субстанции являются неотъемлемой частью систематического подхода к оценке стабильности.

2.1.2 Испытание стабильности в "стрессовых" условиях

Испытание стабильности фармацевтической субстанции в стрессовых условиях (стрессовые испытания) может помочь в идентификации наиболее вероятных продуктов разложения (деградации), что, в свою очередь, может помочь определить пути разложения действующего вещества и внутреннюю стабильность молекулы, а также подтвердить пригодность используемых аналитических методик для оценки стабильности. Характер стрессовых условий будет зависеть от определенной фармацевтической субстанции и типа производимой из нее лекарственной формы.

Испытания в стрессовых условиях, как правило, проводятся на одной серии фармацевтической субстанции. План эксперимента должен включать изучение влияния различных температур, превышающих условия "ускоренного старения", с интервалом по 10°С (например, 50°С, 60°С и т.д.), влажности (например, при относительной влажности 75% и более) и, если приемлемо, влияние окисления и фотолиза. Должна быть изучена подверженность фармацевтической субстанции (в виде раствора или суспензии) гидролизу на широком диапазоне значений рН. Неотъемлемой частью исследования стабильности является изучение фотостабильности. Стандартные условия испытания фотостабильности приведены в руководстве ICH Q1B.

Изучение продуктов разложения в стрессовых условиях помогает в определении путей разложения действующего вещества, разработке и валидации пригодных аналитических методик. Однако отдельное изучение определенных продуктов разложения не является обязательным, если было установлено, что они не образуются в условиях ускоренного или естественного (длительного) старения.

Результаты этих испытаний будут представлять неотъемлемую часть данных по стабильности, представляемых в регуляторный орган.

2.1.3 Выбор серий

Данные регистрационных (официальных) исследований стабильности должны быть получены по крайней мере на трех опытных сериях фармацевтической субстанции. Серии должны быть произведены, как минимум, в опытно-промышленном масштабе с использованием аналогичного пути синтеза, метода производства и операций, которые воспроизводят планируемый технологический процесс для промышленных серий субстанции. Основные показатели качества серий фармацевтической субстанции, используемых в исследованиях на стабильность, должны соответствовать качеству материала, производимого в промышленном масштабе.

Могут быть представлены другие дополнительные данные.

2.1.4 Упаковка с укупорочными средствами

Исследования стабильности должны проводить на фармацевтической субстанции, упакованной в контейнеры с укупорочными средствами, аналогичными или воспроизводящими упаковку, предложенную в регистрационном досье для хранения и выпуска в обращение.

2.1.5 Спецификации

Спецификация, представляющая собой перечень показателей качества, ссылок на аналитические методики и предлагаемых норм, описана в руководствах ICH Q6A и Q6B. Дополнительно требования к уровню содержания продуктов разложения, присутствующих в фармацевтической субстанции, описаны в руководстве ICH Q3A.

Исследования стабильности должны включать испытания показателей качества фармацевтической субстанции, которые подвержены изменениям в процессе хранения, и с высокой вероятностью могут оказать влияние на ее качество, безопасность и/или эффективность. В ходе исследования должны проводиться, если приемлемо, физические, химические, биологические и микробиологические испытания. Для проведения испытаний следует использовать валидированные аналитические методики, пригодные для оценки стабильности. Применение повторностей и их количество будут зависеть от результатов валидационных исследований.

2.1.6 Частота проведения испытаний

Для длительных исследований частота проведения испытаний должна обеспечивать установление профиля стабильности фармацевтической субстанции. Для фармацевтических субстанций с предлагаемым сроком использования не менее 12 мес, частота проведения испытаний в условиях длительного хранения (старения) обычно составляет каждые 3 мес в течение первого года хранения, каждые 6 мес в течение второго года и затем ежегодно до предлагаемого срока использования.

При шестимесячном ускоренном исследовании стабильности рекомендуется проводить испытания не менее трех раз, включая испытания при закладке на хранение и при завершении исследования (например, 0, 3 и 6 мес). Если имеются предположения (исходя из опыта, полученного при разработке субстанции), что результаты ускоренного исследования будут близки к критериям значительных изменений, следует проводить расширенные исследования или путем испытания дополнительного количества образцов при окончании исследования, или путем включения в план исследования дополнительной временной точки.

Для проведения 12-месячного промежуточного исследования стабильности, обусловленного выявлением значительных изменений при ускоренном исследовании, рекомендуется использование по крайней мере четырех временных точек, включая испытания при закладке на хранение и при завершении исследования (например, 0, 6, 9 и 12 мес).

2.1.7 Условия хранения

В целом, исследование стабильности фармацевтической субстанции следует проводить в условиях (с допустимыми отклонениями), которые обеспечивают проверку термической стабильности вещества и, если применимо, его чувствительность к влаге. Выбранные условия и длительность проведения исследований стабильности должны обеспечивать получение данных о заявляемой в регистрационном досье стабильности субстанции при хранении, транспортировании и последующем использовании.

На дату подачи в регистрационном досье должны быть представлены данные по длительному (долгосрочному) исследованию, по крайней мере, в течение 12 мес не менее чем трех опытных серий фармацевтической субстанции, и исследование должно продолжаться, чтобы подтвердить ее стабильность на протяжении заявленного срока использования. По требованию регуляторного органа должны быть представлены дополнительные данные, полученные в ходе экспертизы регистрационного досье. Данные ускоренных исследований стабильности и, если применимо, промежуточных исследований могут быть использованы для оценки краткосрочных нарушений условий хранения, указанных в маркировке (например, при транспортировании).

Условия для длительного исследования, ускоренного исследования и, если применимо, промежуточных исследований приведены в последующих разделах. Принципы общего случая используются, если фармацевтическая субстанция не указана в последующих отдельных разделах. Могут быть использованы альтернативные условия исследований, если это обосновано.

2.1.7.1 Общий случай

Если в ходе длительного исследования стабильности при температуре 25°С (±2) и относительной влажности 60% (±5) было выявлено "значительное" изменение в любой период времени шестимесячного ускоренного исследования, то с целью выявления значительных изменений должны быть проведены дополнительные промежуточные исследования стабильности. Промежуточные исследования должны включать проведение всех испытаний, если другое не обосновано. В первоначальное регистрационное досье должны быть включены данные за шесть месяцев 12-месячного промежуточного исследования стабильности.

Под "значительным изменением" фармацевтической субстанции понимается ее несоответствие спецификации.

2.1.7.2 Фармацевтические субстанции, предназначенные для хранения в холодильнике

Данные по исследованию стабильности при хранении в холодильнике оцениваются, как указано в разделе данного руководства по оценке результатов исследований, за исключением приведенных ниже случаев.

Если значительное изменение было выявлено между третьим и шестым месяцами ускоренного исследования, предлагаемый срок использования должен рассчитываться на основании данных о стабильности, полученных при длительном исследовании в заявляемых условиях хранения.

Если значительное изменение было выявлено в первые три месяца ускоренного исследования, то должно быть представлено обсуждение влияния краткосрочных нарушений условий хранения, указанных в маркировке, например при транспортировании или обработке. Это обсуждение может быть подкреплено, если приемлемо, данными последующего исследования стабильности на одной серии фармацевтической субстанции в течение короткого, менее трех месяцев, периода времени с более частым, чем обычно, проведением испытаний. Считается нецелесообразным продолжение 6-месячного исследования стабильности, если значительное изменение было выявлено в первые три месяца исследования.

2.1.7.3 Фармацевтические субстанции, предназначенные для хранения в морозильной камере